185523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy fenil-alkil-amino-etil-szalicilamid előállítására
1 185 523 2 A találmány tárgya eljárás egy fenilalkil-aminoetil-szalicilamid és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány az 5-[l-hidroxi-2-(l-metil-3- -fenil-propilamino)-etil]-szalicilamid (nemzetközi szabad neve: labetalol) egyik új optikai izomerjére vonatkozik. A labetalol anyag az 1 266 058 számú brit és a 4 012 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismeretes. Farmakológiai tulajdonságait Farmer és munkatársai [British Jonrnal of Pharmacology 45, 660—675 (1972)] tárgyalták, és az anyagot AH5158 névvel jelölték; kimutatták, hogy ez a vegyület az a- és /3-andrenerg-rcceptorokat gátolja, és feltételezték, hogy aritmiás szívműködés, magas vérnyomás és angina pectoris kezelésében hasznos gyógyszer lehet. Az a vélemény alakult ki, hogy a labetalol egyedülálló farmakológiai tulajdonságai és vérnyomáscsökkentőszerként való használata főleg az a- és /3-gátlás kitűnő egyensúlyának tulajdonítható. A 4 012 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kóreset-példatára valóban arra mutat, hogy a labetalol kémiai szerkezetének csekély változásai ezt az egyensúlyt hátrányosan befolyásolják, és még abban a kevés számú analóg vegyületben is, amely,ben ez az egyensúly megmarad, a vegyületek abszolút' hatása túl gyenge ahhoz, hogy hasznos vérnyomáscsökkentőszerek lehessenek. Ezért az 1 266 058 számú nagy-brittaniai és a 4 012 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban felsorolt vegyületek közül a magas vérnyomás kezelésére a labetalol választható. A labetalol két aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaz, ezért ez a vegyület két diasztereoizomer alakban és négy optikai izomer alakban fordulhat elő. Az 1 266 058 számú nagy-brittaniai és a 4 012 444 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás valóban közli, hogy az olyan vegyületeknek, mint a labetalol, optikailag aktív alakjaik vannak, de nem közöl optikailag aktív alakra példát. Ezekben a szabadalmi leírásokban arról tudósítanak, hogy ,,a racém keverékeket szokásos módszerekkel, például optikailag aktív savval való sóképzéssel, majd frakcionált kristályosítással választhatjuk szét", de felbontási módszereket nem ismertetnek. Mindkét szabadalmi leírásban a 14. példa leírja ugyan benzoesav használatával a labetalol elválasztását ,,1” és ,,2” jelű két diasztereoizomerre, de ez nem optikai felbontás. Az 1 541 932 és 1 541 933 számú brit szabadalmi leírásokban az ,,1. izomert” ,,A diasztereoizomer’-nek nevezik, és olyan diasztereoizomerként jellemzik, amelynek hidroklorid só alakjában magasabb olvadáspontja van. Ez a két nagy-brittaniai szabadalmi leírás azt is közli, hogy az A diasztereoizomer értékes aritmiallenes szer, mivel /3-andrenerg gátló hatása erősen csökkent mértékű, és ezért szívizom-infarktusban szenvedő betegek kezelésében hasznos gyógyszernek bizonyul. Most azt találtuk, hogy az A diasztereoizomer a labetalol két (S, R) és (R, S) optikai izomerjéből áll, míg a B diasztereoizomer az (S, S) és (R, R) optikai izomerekből áll. Meglepetésszerűen azt is tapasztaltuk, hogy a labetalol új (R, R) optikai izomerje magával a labetalollal összehasonlítva, a /3-adrenerg-gátló hatás váratlanul nagymértékű növekedését és ugyanakkor az a-adrenerggátló hatás csökkenését mutatja. így tehát, ha az (R, R) optikai izomert a labetalollal összehasonlítjuk, azt találjuk, hogy váratlanul és nagymértékben megnövekedett a /3-adrenerg gátló hatás és az a-adrenerg gátló hatás ará-2 nya. Részletesebben kifejezve, az állatkísérletek azt mutatták, hogy az (R, R) optikai izomer /3-gátló hatása mintegy 12-szerese a labetalol ilyen hatásának, de a-gátló hatása csak mintegy harmadrésze a labetalol ilyen hatásának. Ezeket a tulajdonságokai elméletileg semmiképpen nem lehet előre látni, különösen azért nem, mert a B diasztereoizomer /3-gátló hatása nem különbözik jelentősen a labetalolétól, és a B diasztereoizomer a-gátló hatása feleakkora, mint a labetalolé. Ténylegesen, amikor a labetalol négy optikai izomerjenek hatásosságát összehasonlítjuk, világos, hogy az A és B diasztercoizomerek hatásosságát, és magának a lubetalolnak a hatásosságát nem lehet alkotórészeik hatásosságából kiszámítani. Más módon ezt körülbelül úgy fejezhetjük ki. hogy a labetalol négy optikai izomerjénck a- és /3-gátló hatása nem átlagolható egyszerűen a labetalol és A és B diasztcrcoizomerjei a- és /3-gátló hatásának kiszámítására. Egyes aktivitások sokkal nagyobbak, mint ami egyszerű matematikai arányosság alapján várható lenne; különösen az (R, R) optikai izomer nagy /3-gátló hatása ilyen; ez a hatás sokkal nagyobb, mint a B sztereoizomer /3-gátló hatása, így nyilvánvaló, hogy az (S, S) és (R, R) optikai izomerek között a /3-gátló hatás tekintetében nyilvánvalóan antagonizmus áll fenn. Az antagonizmusnak ezt a fokát semmiképpen nem lehetett előrelátni. Ilyen antagonizrnus hiányában az (R, R) optikai izomer kiegyensúlyozott tulajdonságokat mutat, ennek következtében ez az izomer válik alkalmassá a magas vérnyomás kezelésére. Az (R, R) optikai izomer vérnyomáscsökkentő hatása különösen erős és gyorsan jelentkezik, és ugyanakkor az a-gátlással rendszerint kapcsolatos mellékhatásoktól, például a kö\etkezményes alacsony vérnyomástól lényegileg mentes. A következő táblázat a labetalol, ennek A és B diasztereoizomerjei és a négy tiszta optikai izomer közötti összefüggést mutatja; mindegyik vegyület neve alatt atátló. majd /3-gátló hatékonyságukat tüntetjük fel a labet rlolra vonatkoztatva (a labetalolnál mindkét gátló hatást 1,0-nek vettük): labetalol 1,0 1,0 A diasztereoizomer B diasztereoizomer 1,2 0,16 0,5 1,2 (S. Rl-izomer (R, Sl-izonier (S, S)-izomer (R. R)-izomer ■1,9; 0.05 0.4; 0,3 0.8; 0,02 0,3; 12,3 A táblázat adatai világosan mutatják az (R, R) optikai izomer váratlanul nagy /3-gátló hatását és a /3:a-gátló hatások arányának nagyságát. Ezenkívül azt találtuk, hogy az (R, R)-optikai izomernek a labetalolnál nagyobb, közvetlen perifériás értágító hatása van, ami szintén hozzájárul a vérnyomáscsökkentő hatás fokozásához. A találmány tárgya tehát eljárás a labetalol, nevezetesen az 5-](R)-l-hidroxi-2-[(R)-l-(l-metil—3-fenilpropil)-amino]-etiI]-szalicilamid (R, R) optikai izomerjének és ezen vegyület farmakológiailag elfogadható sóinak előállítására; ez a vegyület dimorf alakban létező hidroklorid sójaként jellemezhető; a dimorf sók olvadáspontjai 133-134 °C, illetve 192-193,5 °C; [a]g = -30,6° (1 mg/ml koncentrációjú etanolos oldatban); az említett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
