185523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy fenil-alkil-amino-etil-szalicilamid előállítására
1 185 523 2 (R, R) optikai izomer a megfelelő (R, S), (S, R) és (S, S) izomerektől lényegileg mentes. A vegyület sói különösen a fentemlített hidroklorid só, valamint a szulfát-, maleát-, tartarát-, és citrátsók, továbbá az acetát-, italát-, szukcinát-, laktat-, malát-, cinnamát-, hidrobromid- és foszfátsók lehetnek. Tudomásunk szerint a labetalolt szokásos módszerekkel eddig nem sikerült egyedi optikai izomerjeire felbontani, és nem ismertették a labetalol egyedi optikai izomerjeit. Valóban mi is hiába próbálkoztunk azzal, hogy a labetalolt többféle szokásos módszerrel, optiakilag aktív savval való sóképzés utján bontsuk fel. Részletesebben: a labetalol B diasztereoizomerjének felbontására hiába használtuk a következő, szokásosan alkalmazott vegyületeket: N-acetil-L-leucin, N-tozil-L-(+)-glutaminsav, N-tozil-L-leucin és N-tozil-D-Ieucin. Ezért azt a következtetést vontuk le, hogy a B sztereoizomer ilyen módszerekkel való felbontása valószínű kudarccal járhat, és a labetalol egyes izomerjeinek, különösen az (R, R) optikai izomernek a sztereospecifikus szintézise valószínűleg járhatóbb út lenne. A sztereospecifikus szintézis különösen előnyös megvalósításának az [A] reakciósémában vázolt eljárás bizonyult. Ebben a reakciósémában a (6), (7), (8) és (9) vegyületek újak, és a találmány körébe tartoznak. A ,,0" jellel szubsztituálatlan fenilcsoportot és csillaggal aszimmetrikusan szubsztituált szénatomokat jelölünk; és a különféle lépéseket általános kifejezésekkel a következőképpen írhatjuk le: A: (i)Szerves oldószerben erős bázissal fenolátsót állítunk elő; (ii) a fenolos oxigénatomra védőcsoportot viszünk be; (iii) iners szerv szerves oldószerben brómntal brómozunk. B: (i)Schiff-bázissá kondenzálunk például úgy, hogy vízzel nem elegyedő, szerves oldószerben savkatalizátor jelenlétében, a víz azeotrop eltávolítása és melegítés közben reagáltatunk; (ii) a Schiff-bázist szekunder aminná redukáljuk; (iii) ezt a szekunder amint optikai antipódjaira felbontjuk, és a (-f)-(R)-optikai izomert elkülönítjük. C: Iners szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében reagáltatva, tercier aminná kondenzálunk. D, Redukálunk. Sj.Az izomereket, például kromatografálással, szétválasztjuk. E: A védőcsoportokat hidrogén és katalizátor segítségével lehasítjuk, és az (R, R) optikai izomert például savaddiciós sóként elkülönítjük. A találmány tárgyát képező új eljárás természetesen nem korlátozódik pontosan a fent megadott reakciósorra. A találmány szerinti eljárás a labetalol új (R, R) optikai izomerjének és farmakológiailag elfogadható sóinak a megfelelő (R. S), (S, R) és (S, S) optikai izomerektől lényegileg mentes előállítására vonatkozik, és magában foglalja az N,0-védett-(R, R)-optikai izomerről vagy ennek egy savaddiciós sójáról a védőcsoport eltávolítását (itt az ,,N,0-védetf' kifejezés azt jelenti, hogy a bázisos nitrogénatom és a fenolos hidroxilcsoport védve van), és a keletkezett (R, R) optikai izomer szabad bázisként vagy farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóként való elkülönítését. A védőcsoportok előnyösen olyan csoportok lehetnek, amelyek hidrogénezéssel, például hidrogén és palládiumszén segítségével távolíthatók el; ilyen csoport például az N- vagy O-benzil-, N- vagy O-bcnziloxi-karbonil-, N- vagy O-bcnzhidril-, N-triklóretoxikarbonil- vagy N- tritilcsoport. Előnyös, ha mindkét védőcsoport benzilcsoport. A védőcsoportok enyhe hidrolízissel eltávolítható csoportok is lehetnek, ilyen például az N- vagy O- benziloxi-karbonil- vagy N-trifluor-acetilcsoport. A találmány szerinti fenti eljárásban kiindulási anyagként használt N,0-védett (R, R) optikai izomert előnyösen egy N,0-védett-(R, R)(S, R)-diasztereoizomer keveréknek a felbontásával állítjuk elő. Ezt a felbontást célszerűen fizikai módszerrel, például kromatografálással, lülönösen kovasavgélen végezhetjük. Ezt az N,0-védett-(R, R)(S, R)-diasztereoizorner keveréket egy N,0- -védett-5-jN-[(R)-l-metil-3-fenilpropil]-glicilJ-szalicilamid redukálásával, előnyösen bórhidriddel, szerves oldószerben, különösen nátriumbórhidriddel kevés szénatomos alkanolban, például metanolban vagy etanolban állíthatjuk elő. Kényelmesen használható egyéb redukálószer még a litiumbórhidrid vagy valamely alkálifém-alkilbórhidrid, például a lítium- vagy kálium-tri-szek-butil-bórhidrid vagy a lítium- vagy kálium-tri-(3-metil-2- -butilj-bórhidrid szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban. Az N,0-védett 5-[N-[(R)-l-netil-3-fenilpropil]-glicil|-szalicilamidot úgy állíthatjuk elő, hogy egy 4-0-védett-c -bróm-3-karbamoil-acetofenont egy (R)-N-védett-l-netil-3-fenilpropil-aminnal, például az utóbbi vegyület feleslege vagy trietilamin- vagy 2,2,6,6-tetrametil-piperidin jelenlétében vagy különösen savmegkötőszerként káliumkarbonátot és szerves oldószerként dimetilformamidot használva, kondenzálunk. A 4-0-védett-a-bróm-3-karbamoil-acetofenont úgy állíthatjuk elő, hogy az 5-acetil-szalicilamid fenolos hidroxil-csoportját péládul alkálisó képzéssel és benzilkloriddal való benzilezéssel védjük; ezután az oldalláncba a brómatomot kloroformos brómoldattal való brómozással visszük be. Az (R)-N-védett-l-metil-3-fenil-propilamint úgy állíthatjuk elő, hogy alkalmas védőcsoportot tartalmazó amint, például benzilamint előnyösen vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, erős savkatalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében visszafolyatás és a víz folyamatos eltávolítása közben benzilacetonnal kondenzálunk. A keletkezett Schiff-bázist ezután enyhe körülmények között, például nátriumbórhidriddel metanolban redukáljuk úgy, hogy a védőcsoport ne hasadjon le. Az N-védőcsoportot közvetlenül az l-metil-3-feníl-propil-aminba is bevihetjük. Az N-védett-l-metil-3-fenil-propil-amint ezután felbontjuk, és a (+)-(R)-optikai izomert például N-p-toluolszulfonil-(L)-leucinnal, majd n-acetil-(Lj-leucinnal vagy N-p-toIuolszulfonil-(D)-leucinnaI elkülönítjük. Erre a célra használható egyéb vegyület, például 2,3.5,6-di-0-izopropilidén-2-keto-(L)-gulonsav és a dibenzoil-borkősav, a ditoluoil-borkősav és a mandulasav D- és L-alakjai lehetnek. Kívánt esetben a felbontást a C lépés (kondenzáció) végrehajtása után végezhetjük. A találmány további ismérve az, hogy a labetalol (R, R) optikai izomerjét és farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit a megfelelő (R, S), (S, R) és (S, S) optikai izomerektől lényegileg mentesen olyan eljárással állítjuk elő, ami magában foglalja a 4-0-védett-a-bróm-3-karbamoil-acetofenon kondenzálásál egy N-védett-Tmetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
