185494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-fenil-amino-nikotinsav-származékok előállítására
1 185 494 2 A találmány tárgya új eljárás I általános képletü 2-fenilamino-nikotinsav-származékok - mely képletben A jelentése ciano-csoport vagy karboxilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése trifluormetil-csoport vagy R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport - előállítására II általános képletü nikotinsav-származék - mely képletben A jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és X jelentése haiogénatom - és valamely III általános képletü anilin-származék - mely képletben R1 és R2 jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyező - reakciója útján oly módon, hogy 1 mól nikotinsav-származékot és 1-1,2 mól anilin-származékot vízben vagy víz és valamilyen poláros szerves oldószer elegyében 70-110 °C, előnyösen 80-100 °C hőmérsékleten reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott I általános képletü vegyületet - mely képletben A jelentése cianocsoport, R! és R2 jelentése a fenti - ismert módon alkalikusan hidrolizáljuk. A fenti általános képletekben R' és R2 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, így metil-, etil-, n-propil-, i-propii-, n-butil-, szek-butil és terc-butil-csoportokat, X halogénatomként fluor-, klór- és brómatomot jelenthet. Az I általános képletü vegyületek igen értékes fájdalomcsillapító és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, így ezeket különböző ízületi gyulladásos megbetegedések kezelésénél sikerrel alkalmazhatják. Az I általános képletü vegyületek közül a 2-(m-lnfluormetiI-fenilamino)-nikotinsav Magyarországon is forgalomban levő gyógyszer, DonalginR néven ismert. Az I általános képletü vegyületek előállítása a Buli. Soc. Chim. France 1966 (7), 2316-19. cikkben, a 43 186 sz. finn és 433 421 sz. spanyol szabadalmi leírásokban, valamint a 2 141 418 és 2 153 311 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratokban került ismertetésre. Az eddig ismert előállításmódokra jellemző, hogy a reakciót magas forráspontú szerves oldószerben vagy ezek elegyében 140-150 °C hőmérsékleten végzik. A szükséges reakcióidő meglehetősen hosszú, 3-8 óra. A reakcióban különböző katalizátorokat, így káliumjodidot, nátriumjodidot, rézport alkalmaznak. A reakcióban képződő hidrogén-kloridot vagy hidrogénbromidot a III általános képletü anilin-származék nagy feleslegben vett alkalmazásával kötik meg vagy elengedik. A fenti ismert eljárások hátrányai: az indokolatlanul magas reakcióhőmérsékleten történő hoszszabb idejű reagáltatás, tűzveszélyes szerves oldószerek reakcióközegként való alkalmazása, esetenként nehezen hozzáférhető, gazdaságtalan katalizátorok használata, az egyik reakciókomponens esetleges nagy feleslegben történő alkalmazása. Azt találtuk, hogy a fenti hátrányok mindegyike kiküszöbölhető, ha a II és III általános képletü vegyületek reakcióját vizes közegben, alacsony hőmérsékleten, 70 110 °C, előnyösen 80-100 °C-on, rövid reakcióidő, 1-1,5 óra alatt végezzük. A kondenzációhoz katalizátor alkalmazása nem szükséges. A reakcióban képződő hidrogén-klorid gáz magában a vizes reakcióközegben elnyelődik, így 2 szükségtelenné válik a savmegkötésre a III általános képletü anilin-származék feleslegben történő alkalmazása. A tűzveszélyes szerves oldószerek vízzel, illetve víz és valamilyen poláros szerves oldószer, mint amilyenek az 1-4 szénatomos alkanolok, elegyével való helyettesítése biztonságtechnikai szempontból is sokkal kedvezőbb nagyipari előállítási lehetőséget teremt. A találmány szerinti új eljárás további előnye még az is, hogy nem igényli tiszta kiindulási anyagok alkalmazását. így például III általános képletü vcgyületként a m-trifluormetil-anilin alkalmazása esetén nem szükséges az anilin-származék ortoizomerjének desztillációs úton történő elválasztása. Ez az izomer az ipari nyerstermékben ugyanis körülbelül 10% mennyiségben jelen van, azonban a találmány szerinti eljárásban alkalmazott kondenzációs körülmények között nem kapcsolódik össze a II általános képletü 2-lialogén-nikotinsav-szárn azékkal, hanem hidrogénklorid formában a szürletben marad, ahonnan semlegesítés után elválasztható. Ugyanúgy nem szükséges a II általános képletü 2 halogén-nikotinsav 6-halogén-izomerjének elválasztása sem, mivel a 6-halogén-izomerből keletkező megfelelő izomer I általános képletü vegyület a kondenzációs reakcióelegy feldolgozásakor a vizessósavas közegben oldódik, így nem szennyezi a szűréssel elkülönített I általános képletü vegyületeket. Tehát a II általános képletü 2-halogén-nikotinsav-származék akár 5%-os 6-halogén-izomer tartalommal, a 111 általános képletü anilin-származék pedig, ha meta-helyzetben mono-szubsztituált, akár 10%-os orto-izomer tartalommal is reakcióba \ihető a végtermék minőségromlása nélkül, miáltal szükségtelenné válik a kiindulási anyagok körülményes, munka- és berendezés-igényes, anyagveszteséggel járó tisztítása. A kiindulási anyagok az előállításuk során kapott nyers állapotukban közvetlenül felhasználhatók a találmány szerinti eljárásban. A II általános képletü kiindulási vegyületeket a 179 855 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon nikotinsavból jégecetes hidrogénperoxiddal, majd a kapott nikotinsav-N-oxidból tercier amin jelenlétében foszforoxikloriddal végzett reakció útján állíthatjuk elő. A III általános képletü kiindulási vegyületeket a megfelelő nitro-származélcok redukciója útján állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárásban a víz és poláros szerves oldószer elegyében poláros szerves oldószerként valamely 1-4 szénatomos alkoholt, mint amilyen a metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, szek-bulanol, terc-butanol, használhatunk. A reakció igen rövid idő alatt, 1-1,5 órán belül lezajlik. A találmány szerinti eljárást igen egyszerűen hajthatjuk végre a kiindulási anyagok vizes vagy vizes és szerves poláros oldószeres közegben történő elegyítésével és rövid ideig tartó melegítésével. A reakció végeztével az I általános képletü vegyületek hűtés hatására a reakcióelegyből kiválnak és egyszerű szűréssel elkülöníthetők. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
