185493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklo [3.2.0] heptén-származékok előállítására
1 185 493 2 g) 0,81 ml tömény salétromsavat (q = 1,5) állandó keverés és külső jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 3 ml ecetsavanhidridhez úgy, hogy az oldat hőmérséklete + 5 °C fölé ne emelkedjen. Az így készített nitráló keveréket belecsepegletjük —5 °C-on, keverés közben 2,9 g (0,01 mol) a III. módszer f) példája szerint előállított [transz-l-fenil-3-(2- metil-l,3-dioxolán-2-il)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatába. Egyórai keverés után az 50 ml oldatot jeges vízre öntjük és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradék éterrel eldörzsölve kristályosodik. Kitermelés: 1,95 g (58%) [transz-3-(2-metil-l,3- dioxolan-2-il)-l-(2-nitro-fenil)-4-oxo-2-azetidinil]ecetsav. _ _______ Olvadáspont: 175-176 °C (etanoí) Elemanalízis a C15H16N207 (336,33) összegképletre: számított %: C 53,57; H 4,79; N 8,33; talált %: C 53,31; H 4,68; N 8,21. IR(KBr): 3600-2900, 1740, 1540, 1340 cm”1. h) 0,336 g (1 mmol) a III. módszer g) példája szerint előállított [transz-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2- il)-l-(2-nitro-fenil)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsavat 15 ml metanolban oldunk és 0,05 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szüljük, a szürletet bepároljuk. Az olajos maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 24 órát keverjük 0,17 g (1 mmol) difenil-diazometánnal. Az oldatot bepároljuk. Kitermelés: 0,4 g (90%) benzhidril-{lransz-[l-(2- amino-fenil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2- azetidínilj-acetát}. IR(KBr): 1740, 1720 cm”1. MS: m/z 472 (M+). i) 0,45 g (1 mmol) a III. módszer h) példája szerint előállított benzhidril-{transz-[l-(2-aminofenil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-ii)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát}-ot 2 ml jégecetben oldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 0,2 g (2 mmol) króm(VI)oxid (Cr03) 2 ml jégecet és 0,2 ml víz elegyével készült oldatát csepegtetjük, Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml etilacetátba öntjük és végül 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. (Adszorbens: Kieselgel 60 PF254+16(); kifejlesztő elegy: benzokaceton = 7:3.) Kitermelés: 0,09 g (30%) benzhidrií-{transz-[3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidinil]acetát}, melynek fizikai állandói azonosak az I. módszer j) példájában megadottakkal. A vegyület az I. módszer k) példában megadott módon alakítható az 1. példa cím-vegyületévé. 2. példa (p-Nitro-benzil)-3-(formilamino-etiltio)-6-(2- metil-1,3-dioxolán-2-il)-7-oxo- 1-azabiciklo-[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát a) 0,645 g (3,0 mmol) az 1. példában leírt I., II., vagy III. módszerrel előállított [transz-3-(2-metil!,3-dioxoian-2-il)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsavat 0,535 g (3,3 mmol) karbonil-dj-imidazollal és 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elegyítünk és az elegyet szobahőfokon 30 percig keverjük. Ezután a reakcióclcgyhez 0,825 g (3,3 mmol) magnéz.ium-(pnitro-benzil)-ma!onátol adunk és a keverést két órán át szobahőfokon folytatjuk. Az elegyet egy éjjel állni hagyjuk, vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metánnal és 50 ml 0,5 n vizes sósavoldattal összerázzuk. A vizes fázist még 25 ml diklórmetánnal kivonatoljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml 3%-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal vizinentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. Kitermelés: 0,730 g (62,1%) (p-nitro-benzil)(transz-4-[3-(2-metil-l ,3dioxolan-2-il)-4-oxo-2- azetidinil]-3-oxo-butanoát}. 'R(film): 3250, 1760, 1740, 1720 cm”1. b) Az a) példa szerint előállított vegyület 1,962 g (5,0 mmoí)-jából 15 ml vízmentes acetonitrillel készült oldathoz jeges hűtés közben 0,69 ml (5,0 mnol) trietilamint és 0,985 g (5,0 mmol) tozilazidot adunk. Öt perccel az összemérés után kristályos anyag váll ki. Húsz perc keverés után a kivált anyagot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. Kitermelés: 1,326 g (63,4%) (p-nitro-benzil)- • {t ransz-2-diazo-4-[3-(2-metil-1,3dioxolan-2-il)-4- ox >2-azetidinil]-3-oxo-butanoát}. Olvadáspont: 163-164 °C. R(KBr): 3320, 2160, 1750, 1710, 1630 cm”'. H-NMR: 5 1,41 (s, 3H), 2,98 dd és 3,44 dd (2H, J - 10 Hz és J = 4 Hz), 3,18 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 3,83-4,15 (m, 5H), 5,36 (s, 2H), 6,0 (s, 1H), 7,54 d és 8,26 d (4H, AB, J = 9 Hz). e) 1673 g (4,0 mmol) a b) példa szerint előállított vegyület 45 ml vízmentes benzollal készíteti szuszpenzióját forralás közben keverjük és több részletben 0,050 g diródium-tetra-acetátot [R i(OAc)4-2THF] adunk hozzá. 10 óra forralás után a kiindulási anyag elreagál. Az. elegyet lehűtjük, a kivált anyagot diklór-metánban oldjuk és celitcn szűrjük az oldatot. A szürletet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel szűrőre visszük. Kitermelés: 1,32 g (84,6%) (p-nitro-benzil)-6-(2- netil-l ,3-dioxoIan-2-il)-3,7-dioxo-l-azabiciklo[3.2.0] heptán-2-karboxiIát. Olvadáspont: 167 °C. .R(KBr): 1760, 1735 cm”1. 'H-NMR: 1,48 s (3H), 2,47 dd (1H, Jscm = 19 Hz, Jvic = 8 Hz), 2,92 dd (1H, Jgcm = 19 Hz, Jvtc = 8 Hz), 3,46 d ( 1 H, J = 2,4 Hz), 4,0^1,2 m (5H), 4,75 s ( H), 5,30 d (2H, JAB = 14 Hz), 7,53 és 8,23 d (4H, Jah = 9 Hz). 1) 1,561 g (4,0 mmol) (p-Nitro-benzi!)-6-(2- rnetil-1,3-dioxolán-2-il)-3,7-dioxo- 1-azabiciklo-[3.2.0] heptán-2-karboxilát 10 ml vízmentes aceto-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
