185493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklo [3.2.0] heptén-származékok előállítására
1 185 493 2 Kitermelés: 4 g (54%) transz-3-(2-metil-l,3- dioxolan-2-il)-l-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-azetidinkarbonsav. Elemanalízis a C15H,7N06 (307,32) összegképletre: számított %: C 58,63; H 5,57; N 4,56; talált %: C 58,40; H 5,80; N 4,66. IR(KBr): 3400-2700, 1750 cm’1 (széles) •H-NMRÍCDCla): S 1,5 (s, 3H), 3,7 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 3,76 (s, 3H), 4,0 (m, 4H), 4,38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6,82 (2H) + 7,26(2H), (AA'BB', J = 9,5 Hz), 9,2 (s, 1H). f) 3 g (0,01 mol) all. módszer e) példája szerint előállított vegyületet 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és hozzáadunk 1,11 g (1,56 ml, 0,011 mól) vízmentes trietil-amint. Az oldatot lehűtjük — 15 °C-ra és állandó keverés közben hozzácsepegtetünk 1,2 g (1,06 ml, 0,011 mól) etil-(klórformiát)-ot. Húsz perc múlva a kivált sót nitrogén atmoszférában kiszűrjük, majd a szürlelhez szobahőfokon 4,8 g (0,025 mol) diazomelán dieliléleres oldatát adjuk. Kétórás keverés után a feleslegben levő diazometánt ecetsavval megbontjuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékból a termék kikristályosodik. Kitermelés: 3 g (90%) lransz-4-(diazo-acetil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-l-(4-metoxi-fenil)-2-azetidinon. Olvadáspont: 95-96 °C (benzol-éter). IR(KBr): 2200, 1760, 1640 cm’1. 'H-NMR(CDC13): 5 1,50 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 3,75 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 4,31 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 5,47 (s, 1H), 6,85 (2H) + 7,30(2H) (AA'BB', J « 9 Hz). g) 3,3 g (0,01 mol) a II. módszer f) példája szerint előállított transz-4-(diazo-acetiI)-3-(2-metil-l,3- dioxolan-2-il)-l-(4-metoxi-fenil)-2-azetidinont 50 ml víz és 100 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában nagy nyomású higanygőzlámpával fotoreaktorban besugározzuk. A reakció lefutását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, (Adszorbens: Kieselgel G, Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzokaceton = 7:1). A reakció lejátszódása után az oldatból vákuumban ledesztilláljuk a tetrahidrofuránt, majd a maradékot 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és háromszor 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval megsavanyítjuk (pH = 1-2) és kirázzuk háromszor 20 ml diklór-metánnal. A szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. Kitermelés: 1,6 g (50%) [transz-3-(2-metil-l,3- dioxolan-2-il)-1 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-azetidinil]-ecetsav. Elemanalízis a C16H19NOö (321,33) összegképletre: számított %: C 59,80; H 5,96; N 4,36; talált % C 59,60; H 5,76; N 4,08. Ir(film): 3500-2500, 1760-1700 cm’1. h) 1,0 g (3,12 mmol) a II. módszer g) példája szerint előállított vegyületet 10 ml diklór-metánban oldunk és szobahőfokon keverés mellett hozzácsepegtetjük 0,53 g (3,12 mmol) difenil-diazometán 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A gázfejlődés megszűnése után az oldatot vákuumban bepároljuk Kitermelés: 1,45 g (98%) benzhidril-{transz-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-1-(4-metoxi-fenil)-4- oxo-2-azetidinil]-acetát}. Flemenalizis a C2QH2qN06 (487,55) összegképletre: számított %: C 71,44; H 5,99; N 2,87; talált %: C 71,13; H 6,21; N 2,93. 1 H-NMR(CDC13): 5 1,35 (s, 3H), 2,7-3,1 (m, 2H i, 3,38 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,8-4,1 (m. 4H), 4,1-4,5 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 1411). i) 0,28 g (0.65 mmol) all. módszer h) példája szerint előállított benzhidril-{transz-[3-(2-metil-1,3 -dioxolan-2-il)-1 -(4-metoxi-fenil)-4-oxo-2-azetidinil]-acetát}-ol 2 ml acetonban oldunk. Szobahőfokon keverés közben hozzácsepegtetjük 0,9 g (1,6 mmmol) cérium(IV)-ammónium-nitrát [Ce(NH4)2- (N03y 2 ml 5%-os vizes kénsavban készült oldatát. Az adagolás után a reakcióelegyel még két percig keverjük, majd óvatosan 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesítjük. Háromszor 4 ml etilacetáttal extraháljuk és a szerves fáz st magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradék olajat preparativ vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. (Adszorbens: Kieselgel 60, 0 0,050-0,200 mm; eluens: benzolaceton = 7:2). Kitermelés: 0,06 g (30%)_benzhidril-{transz-[3-(2-metil-l,3-dioxoIan-2-il)-4-oxo-2-azetidini!]acetát), melynek fizikai állandói azonosak az I. módszer j) példájában megadottakkal. A vegyület az 1. módszer k) példában leirt módon alakítható az 1. példa cím-vegyülelévé. III. módszer a) 38 g (0,152 mol) dietil-(ani!ino-malonát)-ot [R. Blank: Ber. 31, 1815 (1898)] 38 ml jégecetben 15,3 g (13,9 ml; 0,182 mol) diketénnel fél órán át forralunk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledes ztilláljuk. A maradék olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 36,5 g (72%) dieti!-(N-fenil-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2-pirrolidin-dikarboxilát) és/ vagy tautomerje. Olvadáspont: 98-99 °C (elil-acetál-petroléter). Hlemanalízis a C,7H2lNOö (335,35) összegképletie: számítolt %: C 60,88; H 6,31; N 4,18; talált %: C 60,83; H 6,15; N 4,43. SR(KBr): 3350; 2950; 1760; 1750 d, 1700 cm '1 H-NMR(CDC13): 5 1,02 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,8 (s, 2H); 3,6 (sz, s, 1H); 4-4,45 (m, 4H); 7,2 (s, 5H). b) 10,2 g (0,447 mol) fém nátriumot 250 ml vízmentes etanolban oldunk cs először 50 g (0,149 mol) a III. módszer a) példája szerint előállított dietil-(N-fenil-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2-pirrolidin-dikarboxilát)-ot, majd erős keverés közben 37,9 g (0,149 mol) jód 200 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Miután a reakció végbement, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
