185493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklo [3.2.0] heptén-származékok előállítására
1 185 493 2 dinkarboxilát] 50 ml etanolos szuszpenziójához keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 5,21 g (0,130 mol) nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet addig keverjük, míg tiszta oldat nem keletkezik (kb. 20 perc). Az oldalhoz ezután 100 ml vizet adunk, és 100 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist tömény vizes sósavval savanyítjuk pH = 1-ig, majd gyorsan 100 ml, majd kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szül jük és a szürletet bepároljuk. A maradék olajat toluol és petroléter elegyéböl átkristályosítjuk. Kitermelés: 35 g (92%) transz-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2- azetidin-karbonsav. Olvadáspont: 117-118 °C (toluol). Elemanalízis a C17H21N07 (351,35) összegképletre: számított %': C 58,11; H 6,03; N 3,99; talált %: C 58,17; H 6,30; N 4,24. ÍR(KBr): 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm'1. ‘H-NMR(CDC13):5 1,39 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 3,96 (m, 4H), 4,21 + 4,56 ((d, 2H, JAB = 15 Hz), 6,44 (m, 2H) + 7,15 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,58 (sz, s, 1H). h) 17,6 g (50 mmol) az I. módszer g) példája szerint előállított transz-1 -(2,4-dimetoxi-benz.il)-3-(2-metil-l,3-dioxqlan-2-il)-4-oxo-2-azetidinkarbonsav 150 ml víz’mentes lelrahidrofuránnal készült oldatához 7,3 ml (52,5 mmol) trietilamint adunk, majd az elegyhez jeges hűtés közben 5,0 ml (52,5 mmol) etil-(klór-formiát)-ot adagolunk, Az elegyet - 15 ”C-ra hütjük és 20 percig ezen a hőfokon keverjük, majd ezen a hőmérsékleten argon gáz atmoszférában a képződött trietilamin-sót kiszűrjük, A szürlethez 150 mmol diazometán 230 ml hideg dietil-éteres oldatát adjuk. Az oldatot keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, maid 2 óra után az elegyet szárazra pároljuk. A barna, sűrű masszát 20 ml benzolban feloldjuk és oszlopkromatografáljuk. (Adszorbens: 150 g Kieselgel 60,0 0,063-0,200 mm, eluálószer: benzolaceton 7:2). Kitermelés: 12,0 g (64%) transz-4-(diazo-acetil)-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2- il)-2-azetidinon. Elemanalízis a C18H21N306 (375,37) összegképletre: számított %: C 57,59; H 5,64; talált %: C 57,78; H 5,39. IR(KBr): 2900, 2110, 1760 cm“1. i) 2,25 g (6 mmol) az I. módszer h) példája szerint előállított transz-4-(diazo-acelil)-1 -(2,4-dimctoxibenzil)-3-(2-metil-1,3-dioxolán-2-il)-2-azetidinon, 100 ml peroxidmentes tetrahidrofurán, és 50 ml víz elegyét kb. négy órán át merülőlámpás pyrex készülékben, nagy nyomású higanygőz lámpával (HPK 125), argon atmoszférában besugározzuk. Ezután az oldatot vákuumban 50 ml-re bepároljuk és a maradékot vízzel 130 ml-re hígítjuk. A vizes oldathoz 2,4 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a vizes fázist tömény vizes sósavval pH = 2-ig savanyítjuk. A savas oldatot háromszor 20 mi diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal vizmentesítjük, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel kristályosítjuk, szűrjük. Kitermelés: 1,82 g (83%) [transz-1-(2,4-dimetoxibenzil)-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-iI)-4-oxo-2-azetidinilj-ecetsav. Olvadáspont: 124 °C (éter). Elemanalízis a C,8H23N07 (365,37) összegképletre: számított %: C 59,17; H 6,34; N 3,83; talált %: C 59,22; H 6,49; N 4,07. IR(KBr): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cmH. j) 5,48 g (15 mmol) az 1. módszer i) példája szerint előállított [transz-1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2- metil-1,3-dioxolán-2-il)-4-oxo-2-azelidinil]-ecetsav 50 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 3,05 g (15,75 mmol) difenil-diazo-metánt adagolunk. A nitrogénfejiődés megszűnése után a maradék difenil-diazometánt néhány csepp ecetsavval elreagáltatjuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot (6,77 g) 84 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 16,20 g (60 mmol) kálium-peroxi-diszulfátot (K2S208), 21,60 g (Í20 mmol) dinálrium-hidrogén-foszfát monohidrátot (Na2HP04-H20) és 54 ml vizet adunk, majd az elegyet 4 órán át intenzíven keverjük, forraljuk, és végül lehűtjük. A hideg reakcióelegyet szűrjük és a kétfázisú szürletet elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradék benzolos oldatát oszlopkromatográfiásan feldolgozzuk. (Adszorbens: Kiejelgel Ó0, 0 0,050-0,200 mm; eluens: benzol-aceton = 7:2). K itermelés: 2,68 g (47%) benzhidril-{transz-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-iÍ)-4-oxo-2-azetidinil]acetát). Olvadáspont: 130 °C (etanol). Elamanalízis a C22H23N05 (387,41) összegképletre: számított %: C 69,27; H 6,08; N 3,67; talált %: C 69,15; H 6,20; N 3,55. IR(KBr): 3250, 2900, 1760, 1740 cm'1. 1 H-NMR (CDC13): 8 1,39 s (3H), 2,63 dd (2H, J = 4,4 Hz) és 2,89 dd (2H, J = 9,1 Hz), 3,97 m (5H), 6,12 s (1H), 6,9 s (1H),7,28 s (10H). k) 3,80 g (10 mmol) Benzhidril-{transz-[3-(2- metil-l,3-dioxolán-2-il)-4-oxo-2-azetidini!]-acetát}, 0,4 g száraz csontszenes, 8% palládiumot tartalmazó katalizátor és 50 ml vízmentes etanol keverékét hidrogén atmoszférában keverjük. Két óra alatt a hid ogénlogyaszlás leáll. A katalizátort szűrjük, 10 ml vízmentes elanollal mossuk. A szürletet 30^10 °C-os vízfürdőn bepároljuk és a maradékot hárornszo" 20 ml éterrel mossuk, dekanláljuk. kitermelés: 2,02 g (94%) [transz-3-(2-meli!-l,3- dioxolan-2-iI)-4-oxo-2-azetidiniI]-ecetsav. Olvadáspont: 126-129 °C. Elemanalízis a CgH13N05 (215,20) összegképletre: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
