185493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azabiciklo [3.2.0] heptén-származékok előállítására
1 185 493 2 radékot 150 ml etanolból átkristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kapunk, amelyet 400 ml etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 197 g (72%) dietil-[N-benzil-N-(2,4- dimetoxi-benzil)-amino-malonátj. Olvadáspont: 62-63 °C (etanol). IR(KBr): 1750/1725 cnC1, d. b) 61,7 g (0,149 mol) az I. módszer a) példája szerint előállított dietil-[N-benzil-N-(2,4-dimetoxibenzil)-amino-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml clanolban atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátor! szüljük, a szürlelet bcpároljuk. Kitermelés: 47,1 g (97%) dietil-[-2,4-dimetoxibenzilamino)-malonátj; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk. HCI-só olvadáspontja: 122-124 °C (EtOAc). Elemanalízis a C16H24C1NOö (361,82) összegképletre: Számított %: C: 53,11; H: 6,69; Cl: 9,80; N: 3,87; Talált %: C: 52,51; H: 6,77; Cl: 10,30; N: 4,09. IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-'. 'H-NMR (CDCIj): Ô 1,3 (t, 6H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,21 (q, 411); 6,20 (s, 2H); 6,4-6,6 (m, 2H) + 7,3-7,55 (m, IH); 7,7 (sz, s, 1H). c) 39,6 g (0,122 moi) az I. módszer b) példája szerint elöáliitotl dietiI-[(2,4-dimetoxi-benzilamino)-ma!onál]-ot 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) diketénncl fél órán át forraljuk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk, a maradék olajai 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml etil-acetátban oldjuk az anyagot és pelroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk. Kitermelés: 29,6 g (60%) dietil-[N-(2,4-dimetoxibenzil)-3-hidroxi-3-meíil-5-oxo-2,2-pirrolidindikarboxilát] és/vagy tautomerje. Olvadáspont: 106-107 °C. Elemanalízis a C20H27NO8 (409,43) összegképletre: számított %: C 58,67; H 6,65; N 3,42; talált % : C 58,79; H 6,33; N 3,34. IR (KBr): 3400; 2950, 2850, 1730 (1740 v), 1710 cm“1. •H-NMR (CDCI3): 5 1,1 (t, 3H); 1,17 (t, 3H); Î,52 (s, ~3H); 2,8 (<0,1H); 2,65 (sz, s, 2H); 3,75 (s, 6H); 3,8-4,15 (m, 4H); 6,7 (sz, s, 2H); 6,25-6,45 m + 7,0-7,25 (m, 3H). d) 20,5 g (50 mmol) az I. módszer c) példája szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérböl egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmol) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmol) jód 150 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. Az elegyet választótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A vizes fázist magnézium-szulfáttal víz,mentesítjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 g) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk. Kitermelés: 10,9 g (54%) dietil-[3-acetiI-l-(2,4- -dimeloxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]. Olvadáspont: 84-85 °C (2-propanol). Elemanalízis a C20H25NO8 (407,41) összegképletre: számított %: C 58,96; H 6,19; N 3,44; talált %: C 58,99; H 6,04; N 3,57. 'H-NMR(CDC13): 5 1,12 (t, 3H); 1,21 (t. 3H); 2,31 (s, 3H); 3,76 (s, 6H); 3,8-3,4 (m, 4H); 4.53 (d, 1H); 4,63 (d, 1H); 4,69 (s, 1H); 6,3-6,4 (m, 2H) + 7,07 (d, 1H). e) 179 g (0,484 mol) az I. módszer d) példája s/crinl előállított dietil-|3-acctil-l-(2,4-dimetoxi-bcnzil)-4-oxo-2,2-azclidin-dikarboxilál] és 107 ml (1,936 mól; 120 g) etilénglikol 500 ml vízmentes dioxános oldalához erős keverés és külső jegesvizes hűtés közben 179 ml (1,452 mól; 206 g) bórtrifluorid-dietil-éterátot csepegtetünk, majd szobahőmérsékleten 1 napig - időnként keverve - állni hagyjuk. Lassan, keverés és külső jeges-vizes hűtés közben 415 g (1,452 mol) nátrium-karbonát-víz (l/10)-et adunk hozzá, majd 15 percig keverjük. Ezután 1 liter étert és 1 liter vizet adunk az elegyhez és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 500 ml dietil-éterrel kirázzuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük; szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 33,9 g (0,58 mol) nátrium-kloridot, 17,4 ml (0,968 mól) vizet és 220 ml dimctil-szulfoxidot adunk és az elegyet 180 °C-os olajfürdőn keverjük, míg a reakció végbemegy (kb. 15 óra, vékonyréteg-kromatográfiás követés; adszorbens: Kieselgel G; Stahl szerint; kifejlesztő elegy: benzol-etil-acetát: 6:4). A reakcióelegyet 1100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntjük és egyszer 1000, majd kétszer 500 ml dietiléterrel kirázzuk. Az éteres fázist csontszénnel derítjük, magnézium-szulfáttal vízmenlesítjük, majd a szürletet annyira bepároljuk, hogy kb. 200 ml éter maradjon. Ezután az oldatot jeges vízzel lehűtjük. Kitermelés: 59 g (35%,) transz-etil-[l-(2,4- -dimetoxi-benzil)-3-(2-metíl-1,3-dioxoIan-2-ií)-4- -oxo-2-azelidin-karboxilát]. Olvadáspont: 95 °C. 0 0,5 g (1,2 mmol) az I. módszer d) példája szerint előállított dietiI-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot 3 ml vízmentes tetrahidro-furánban 0,53 g (3,6 mmol) merkapto-etanollal 4 órán át forralunk, majd 10 ml vizet és 10 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szürletből preparatív vékonyrétegkromatográfiás feldolgozással (adszorbens: Kieselgel 60; PF2 5 4 + 366; kifejlesztő elegy: toluohaceton = 8:2) a terméket kinyerjük. Kitermelés: 0,30 g (53%0) dietil-[ 1 -(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-1,3-oxatiolan-2-il)-4-oxo-2,2- -azetidin-dikarboxilát], 'H-NMR (CDC13):8 0,8-1,55 (m, 6H); 1.72 + 1,77 (d, 3H), 2,9-3,4 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,0-5,0 (m, 9H), 6,4 (m, 2H) + 7,1 (d, IH). g) 41,2 g (0,109 mol) az I. módszer e) példája szerint előállított transz-etiI[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)4-oxo-2-azeli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
