185492. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinil-butanoátok előállítására
1 185 492 2 A találmány tárgya eljárás a (II) általáinos képletü új azetidinil-butanoátok előállítására — ebben a képletben Y’ és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál csoport 5 vagy tioanalogonja és Q nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport —. A (II) általános képletü vegyületek a thienamycin és rokonvegyületei előállításához felhasználható intermedierek. 10 A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú német szövetségi köztársa- 15 ságbeli nyilvánosságra hozatali irat). Célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinonváz és az a-hidroxi-etil-oldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható oldallánc) együttes kialakítá- 20 sát, és az így kapott kulcs-vegyülel thienamycinné vagy rokonvegyületévé való feldolgozását. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy dialkil-[(védett amino)-malonát]-ot diketénnei acilezünk, majd az acilezett terméket alkáliférn-alkoho- 25 láttál és jóddal reagáltatjuk, akkor egy (X) általános képletü, c-acelii-oldaliáncot tartalmazó azelidinont kapunk, mely a kulcsintcrmedier-szerepre alkalmas. A (X) általános képletben R' jelentése eltávolít- 30 ható, amidcsoportot védő szubsztituensként egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporllal helyettesített fenil-, vagy benzilcsoport és Z 1-5 szénalomos alkilcsoportot jelent. A (X) általános képletü intermediereket és elő- 35 állításukat külön bejelentésben védtük (T/23230), de előállításmódjukat a megfelelő példákban a jelen bejelentésben is ismertetjük. Azt találtuk továbbá, hogy célszerű a (X) általános képletü vegyidet C-acetil-oldalláncában a kelő- 40 csoportot a thienamycinné vagy analogonjává való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható etilén-ketálcsoporttal vagy íioanalogonjával, megvédeni. Főként etilénglikollal, vagy valamely tioanaiogónjával, például merkapto-etanolial ala- 45 kítjuk ki az etilén-ketál-, vagy hemitioketál védőcsoportot. A kapott (IX) általános képletü vegyületet - melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoporl átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilénketál-csoportol vagy tioanalogonját jelenti, és R" és 50 Z jelentése a már megadott — piridinben vagy hasonlóban, vagy vizes dimetiiszulfoxidban alkálifém-halogeniddei reagáltatjuk. így egy (VIII) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R\ Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. 55 A (VIII) általános képletü vegyidet cisz- cs transz izomerek keveréke. Az. izomereket kromatográfiásan, vagy oldhatósági különbözőség alapján elválaszthatjuk, majd az elválasztott (Vila) általános képletü transz izomert elhidrolizáljuk és a kapott 60 (VII) általános képletü transz-karbonsavat kinyerjük. Még jobb megoldás azonban, ha az izomerkeveréket hidrolizáljuk el, mert a hidrolízis szelektív (csak a transz-észter hidrolizál). A továbbiakban a (VII) általános képletü transz- 65 karbonsavat először valamely karboxil-csoport aktivátorral, majd diazometánna! reagáltatjuk, s az így kapott (VI) általános képletü vegyületet a WolíT-féle díazo-keton átrendeződésnek vetjük alá víz jelenlétében. Ekkor kapjuk a jelen találmány kiindulási anyagait az (V) általános képletü azetidin-ccelsavakat. A (Vil), (VJ) és (V) általános képletben Y1 és Y2, valamint R" a már megadott jelentésű. A (IX) általános képletü új vegyületek egy részét saját korábbi bejelentésünkben (T/22925) ismertettük, a többi (IX) általános képletü vegyületet, valamint a (VIII) — (V) általános képletü új vegyületeket a jelen bejelentéssel egy napon benyújtott külön bejelentésekben védjük, de az előállítási receptúrát e bejelentés példáiban is megadjuk. Az (V) általános képletü kiindulási anyagok továbbaiakíthatóságát vizsgálva két új alternatív megoldást is találtunk. Az egyik megoldás szerint az (V) általános képletü vegyületet először egy (nilro-benzil)-malonát - sóval reagáitattuk, majd a kapott (IV) általános képletü vegyületet - ahol Y1 és Y2, valamint R’ és Q jelentése a már megadott - tere.-amin jelentlétében aromás szulfonsavaziddal hoztuk reakcióba cs kaptuk a (III) általános képletü vegyületet - alto! Y1 és Y2, valamint IC és Q jelentése a fenti. Az. előállított (IV) és (lil) általános képletü vegyületeket a jelen bejelentésben ismertetjük elsőként. A másik megoldás szerint az (V) általános képletü vegyülcteket karboxil-csoportjukon aktiváltuk, majd egy diazo-ecetsav-észterrel reagáitattuk, s így nyertük a (111) általános képletü vegyületeket. A (Ili) általános képletü vegyidéiből ezután az R’ védőcsoportot távolítottuk el, majd a kapott (II) általános képletü vegyületet kinyertük. Az (V)-(ÍI) általános képletü vegyületek racém módosulatok. A találmány tárgya tehát eljárás a (II) általános képletü új azetidinil-butanoátok előállítására - ebben a képletben Y1 és Y2 együtt eltávolítható, karbonilcsoportot védő szubsztituensként etilén-ketál csoport vagy tioanalogonja és Q nítro-benzil-csoport — oly módon, hogy egy (Ili) általános képletü új vegyületből - ahol Y1 és Y2, valamint Q jelentése a (II) általános képletnél megadottal egyező és R" eltávolítható, amidcsoportot védő szubsztituens, mely egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxiesoporttai helyettesített feni!- vagy benzilcsoport lehet — az R’ védöcsoportot oxidációval lehasítjuk, és a kapott (II) általános képletü terméket kinyerjük. A találmány szerinti eljárás értelmében egy új (III) általános képletü vegyületből az amid-védőcsoporlot lehasítjuk. Az amidcsoportot védő IC szubsztituens oxidációs módszerekkel távolítható el. Oxidáiószerként dimetoxi-benzil-védőcsoport eltávolítása esetén peroxi-diszulfát típusú vegyületet, előnyösen kálium-, vagy nátrium-peroxidiszulfátol (K2S2Os, Na2- S20R) alkalmazunk. A reakciót valamely, kb. 7-es pH-t biztosító puffer, valamint víz és szerves oldószer jelenlétében végezzük. Metoxi-fenií-védőcsoport eltávolítása esetén oxi-2
