185476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [4,5]pirano [2,3-c]pirrolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

185 476

2

keverjük. Keverés közben 100 ml 6 n vizes sósav-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd visszafolyaíás közben további 2 órán át forraljuk. A kapott elegyhez 1,5 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárolása után visszamaradó anyagot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 18 g 6a képletű transz-amint kapunk, amelynek olvadáspontja 84-86 °C.

f) Az e) lépésben ismertetett módon az J>b képletű cisz-amidot átalakítjuk a 6b képletű cisz-amiddá, amely 91-94 °C-on olvad.

2. példa

transz-1, 2, 3, 3a, 5,9b-Hexahidro-2-(2-fenil-etil)-benzo[4,5]-pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol-acetát

Az l.e) példában kapott transz-amid 100 ml jégecettel készült oldatához 900 mg 10 %-os, szénhordozós palládium-katalizátort adunk. Ezután az elegyet hidrogénezzük. Miután az elegy több hidrogént nem vesz fel, a katalizátort kiszűrjük. Kis mennyiségű diizopropil-éter hozzáadása után 7,2 g kristályos cím szerinti vegyület marad vissza, amely 185—186 °C-on olvad.

3. példa

Az 1. és 2. példákban ismertetett módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

cisz-1,2, 3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-(2-fenil-etil)-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol; olvadáspont 154— 156 °C;

cisz-7,8-dímetoxi-l, 2,3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c] pírról;

transz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2- -metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol; olvadáspont; 91- 92 °C;

cisz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahídro-2-propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol;

transz-7, 8-dimetioxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2- -propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol. HC1; olvadáspont

226-228 °C;

cisz-7, 8-dibenziloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2- -benzil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol; olvadáspont; 86-88 °C;

transz-7, 8-dibenziloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2- -benzil-benzo[4, 5jpirano[2, 3-c]pirrof; olvadáspont: 94- 95 °C;

transz-7, 8-dibenziloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2- -propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-HCl-sói olvadáspont 212 °C; ____

cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-8-metoxi-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol.HCl, olvadáspont: 209 °C; és a megfelelő transz-izomer.HC1, olvadáspont: 214 °C;

cisz-1, 2, 3a, 5, 9b-hexahidro-benzo[4, 5]pirano][2, 3-c]pirrol-7, 8-diol.acetát; olvadáspont: 225—227 °C;

transz-1,2, 3, 3a, 5,9b-hexahídro-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol-acetát; olvadáspont: 181-183 °C;

cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol; olvadáspont: 180 °C (bomlik);

transz-1, 2,3,3a, 5,9b-hexahídro-2-metil-benzo[4,5]pirano[2, 3-c]pirroí-7, 8-diol, olvadáspont: 222—223 °C;

cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8-diol; olvadáspont: 175-177 °C;

transz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-propíl-benzo- 14, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8diol-acetát; olvadáspont: 138-140 °C;

1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-(m, p-dimetoxi-fenil-etil)-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7, 8diol-acetát; cisz-forma, olvadáspont: 163-166 °C transz-forma, olvadáspont: 174-176 °C;

cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7-ol, a HCl-só olvadáspontja: 223 °C, és a megfelelő transz-izomer HCl-sójának olvadáspontja: 295 °C;

cisz-1, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-8-ol.HCl; olvadáspont: 211 °C, és a megfelelő transz-izomer, a HCl-só olvadáspontja: 215 °C;

cisz-1, 2, 3,3a, 5,9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-6, 7diol.HCl, olvadáspont; 260 °C; és a megfelelő transz-izomer; olvadáspont: 270-272 °C;

1.2, 3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-(m,p-dihidroxi-fenil-etil)-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol-7,8-diol-acetát; cisz-forma olvadáspontja: 140 °C (bomlik), transz-forma olvadáspontja: 142 °C (bomlik),

1.2, 3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-metiI-7,8-metilén-dioxi-benzo[4,5]pirano[2, 3-c]pirrol.HCl;

cisz-forma olvadáspontja: 227 °C, transz-forma olvadáspontja: 222 °C.

4. példa

7, 8-Dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hiexahidro-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol

(B) reakcióvázlat

a) Az 1. képletű alkohol, 12,5 g tozil-klorid és 100 ml piridin elegyét 5 órán át keverjük, majd hozzáadunk 500 ml jeges vizet. Az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves réteget egymás után 2 n vizes sósav-oldattal, 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás után az oldószert lepárolva 10,5 g 2 képletű vegyület marad vissza olajos formában.

b) A 2 képletű vegyület 20 ml amino-acetaldehid-dimetil-acetállal készült oldatát 16 órán át 100 °C-on tartjuk. Az elegyet ezután 200 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves frakciót szárítjuk, majd betöményítjük, és a kapott olajos anyagot szilikagél-oszlopon, metilén-klorid és metanol 96:4 arányú elegyével kromatografáljuk. 7,6 g 3 képletű vegyületet kapunk olajos formában.

c) 7,4 g 3 képletű amin 100 ml éterrel készült oldatához 10 ml trietil-amint adunk. Ezután 0-5 °C-on,keverés közben hozzácsepegtetünk 2,2 ml metil-kloroformátot. Ezután az elegyet jeges vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. 8,3 g 4 képletű vegyületet kapunk olajos anyag formájában.

d) 8 g 4 képletű karbamát 75 ml dioxánnal készült oldatához 50 ml vizet adunk, majd hozzáadunk 5 ml 70 %-os vizes HCIO4 oldatot. Az elegyet 10 órán át ke-5

10

15

20

26

30

35

40

45

50

65

60

65

4