185476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [4,5]pirano [2,3-c]pirrolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 476 2 verjük, majd 300 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük. Az elegyet nátrium-kloriddal telítjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és betöményítjük. Szilikagélen, metilén-klorid - 5 % etil-acetát — eleggyel végzett kromatografálás után 4,5 g 5 képíetű aldehidet kapunk, színtelen olaj formájában. e) 4,4 g 5 képletű aldehid 20 ml bróm-benzollal készült oldatát nitrogénatmoszférában 24 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert lepároljuk, majd a maradékot éterből kristályosítjuk. 1,8 g transz 6 képletű vegyületet kapunk, amely 151 — 153 °C-on olvad. f) 1 g 6 képletű transz-karbamát 20 ml 80 %-os etanollal készült oldatát, amelyhez hozzáadtunk 2 g kálium-hidroxidot, 5 órán át, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az oldószer egy részét lepároljuk, és a maradékot 40 ml vízzel mossuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves réteget mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Metanol és sósav elegyével végzett kezelés után 450 mg 7 képletű vegyületet kapunk hidroklorid-sója formájában (transz-konfiguráció), amely 218—219 °C-on olvad. 5. példa 7, 8-Dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol 4 g transz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metoxikarbonil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol tetrahidrofuránnal készült oldatát /4.e) példa/ hozzáadjuk 500 mg lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet egy órán át forraljuk, majd egymás után a következő vegyületeket adjuk hozzá: 0,5 ml víz, 0,5 ml 20 %-os vizes nátrium-hidroxi-oldat, 1,5 ml víz. A keletkezett szervetlen csapadékot kiszűrjük, majd az oldószert lepároljuk. 3,3 g cím szerinti kristályos terméket kapunk (transz-izomer), amely 91-92 °C-on olvad. 6. példa transz-7, 8-Dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2- -propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol.HCl 4,4 g transz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrolhoz /4.f) példa/ 40 ml propionsavat adunk, majd az elegyet 50-55 °C-on tartjuk. Fél óra múlva hozzáadunk 4 g nátrium-bór-hidridet, kis részletekben, majd az elegyet további 16 órán át 50— 55 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, majd a pH-értéket 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk. A lúgos elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves réteget mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 3,8 g viszkózus olajat kapunk. A vegyület hidroklorid-sójának olvadáspontja 226-228 °C. 7. példa A következő vegyületet az 5, és 6. példákban ismertetett módon állítottuk elő: cisz-7, 8-dimetoxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-propil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c] pirrol. 8. példa transz-7, 8-Dibenzoiloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2-metil-benzo[4,5]pirano[2, 3-c]pirrol.HCl 4,4 g transz-7,8-dihidroxi-l, 2, 3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-netil-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrolt feloldunk 40 ml vízmentes piridinben, majd hozzáadunk 5 ml benzoil-kl oridot, A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, majd a szerves réteget kétszer 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal majd kétszer vízzel mossuk. A maradékot szárítjuk, majd a szerves réteget betöményítjük, végül izopropanol és msav elegyével kezeljük. 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 248-251 C. 9. példa A következő vegyületet a 8. példában ismertetett eljárással állítottuk elő: transz-7, 8-diacetoxi-l, 2,3, 3a, 5,9b-hexahidro-2-metil-benzo[4,5]pirano[2, 3-c]pirrol, amelynek olvadáspontja: 103-105°C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) általános képletű cisz-vagy transz-berzo[4, 5]pírano[2,3-c]pirrol-származékok - a képletben Rt is jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkoxi-, hidroxilcsoport, metilén-dioxi-, (1-4 szénatomos)alkanoil-oxivagy benzoil-oxi-csoport; és R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy adott esetben a fenilcsoporton metoxi- vagy hidroxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport - és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben Rj és R2 a tárgyi körben megadott jelentésű, R4 az R3 definíciójában megadott csoportokat jelentheti, vagy (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot képvisel, és Q két hidrogénatomot vagy egy oxigénatomot jelent -vagy savaddíciós sóját termolitikusan átalakítjuk egy (III) általános képletű vegyületté — a képletben Rf, R2, R4 :s Q jelentése a fenti - vagy savaddíciós sójává, majd egy kapott, Q helyén oxigénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet redukálószerrel, előnyösen kon plex-fémhidriddel, diboránnal vagy bór-hidriddel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
