185476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [4,5]pirano [2,3-c]pirrolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 476 2 1. példa hidroxilcsoporttá hidrolizálhatók, például bór-tribromid vagy hidrogén-bromid segítségével. Egy benziloxicsoport .pedig szokásos módon végrehajtott redukcióval a megfelelő hidroxilcsoporttá alakítható. A kapott hidroxilcsoportot ezután szokásos módon, karbonsavval vagy sav-halogeniddel, -anhidriddel vagy egy sav reaktív észter származékával átalakíthatjuk egy megfelelő acil-oxi-csoporttá. Mint már említettük, az (I) általános képlett) vegyületek a dopamin receptorokra stimuláló hatást fejtenek ki, így többek között a szívinfarktus profilaktikus kezelésében és Parkinson-kóros betegek kezelésében hasznosíthatók. Az (I) általános képletű dopamin-antagonisták azonban mindenekelőtt a prolaktin-kiválasztást gátolják, és így a rendellenesen magas prolaktin-szinttel kapcsolatos rendellenességek, illetve szimptómák kezelésére alkalmazhatók. Ezen belül a vegyüietek felhasználhatók például az ovariális diszfunkciók, így a rendellenes ciklusok és amenorrhoea, valamint a hypophysis-daganatok kezelésére. Ezenfelül az (1) általános képletű dopamin-antagonisták fogamzásgátlóként, hőhullám kezelésére, és olyan betegek kezelésére is alkalmazhatók, akiknél nagy a veszélye a méhnyálkahártya-ráknak és a mellráknak. ' Az (I) általános képletű vegyüietek mind enterálisan, mind parenterálisan adagolhatok. A vegyüietek alkalmas hordozóanyagokkal keverve orális adagolásra alkalmas formába hozhatók, így pirulákká, tablettákká és kapszulákká alakíthatók. Injekciós célokra a vegyületeket oldjuk, emulgeáljuk vagy szuszpendáljuk egy injekciós felhasználásra alkalmas folyadékban. A vegyüietek ezen kívül kúpok és spray formájában is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyüietek adagolása előnyösen napi 0,01 mg-20 mg/testsúly kg adagokban történik. Humán célokra az 1 és 500 mg közötti napi dózisok ajánlottak. R!, R2 és R3 definíciójában alkilcsoporton 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoportot értünk. Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyüietek, amelyek egy vagy több oxigéntartalmú szubsztituenst hordoznak a benzolgyűrűn (Rj és/vagy Rí). Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyüietek, melyek képletében a 6-, 7- vagy 8-helyen, legelőnyösebben a 8-helyen mono(l-4 szénalomos)-alkoxi-, fenil-(l-4 szénatomos)alkoxi-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxi- vagy benzoíloxi-helyettesitő szerepel, vagy amelyek a 7, 8- vagy 6,7-helyzetben di( 1 —4 szénatomos)alkoxi-, dí[fenil-( 1 —4 szénatomos) alkoxi]-, dihidroxi-, di[(l—4 szénatomos)a!kanoiloxi]vagy dibenzoiloxi- vagy metilén-dioxi-csoportot hordoznak. Általában az (I) általános képletű transz-vegyületek aktívabbak, mint a megfelelő cisz-izomerek, így ezeket részesítjük előnyben. Az alapszerkezet szemléltetésére (b) képletként csatoljuk az 1, 2, 3, 3a, 5,9b-hexahidro-benzo[4, 5]-pirano f2, 3-c]pirrol képletét. A transz vegyületeket a (c) képletnek megfelelő szerkezettel szemléltetjük. Találmányunk további részleteit a következő példákkal illusztráljuk, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. tra tsz-7, 8-Dibenziloxi-l, 2, 3, 3a, 5, 9b-hexahidro-2- -[2-fenil-etil]-benzo[4, 5]pirano[2, 3-c]pirrol és a megfelelő cisz-izomer (A) reakcióvázlat a) 190 g (1) képletű karbonitril 1470 ml etanollal készült szuszpenziójához 330 g kálium-hidroxid 220 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 8 órán át visszafolyatás közben, nitrogénatmoszférában forraljuk, majd vízbe öntjük. Az elegyet megsavanyítjuk egy liter 6 n vizes sósav-oldattal, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 180 g az A) reakcióvázlaton 2-vel jelölt vegyületet kapunk. Olvadáspont: 103-104 °C. b) 14 g 2 jelű karbonsav és 50 ml SOCl2 elegyét egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az SOCl2-t lepáróljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml vízmentes metilén-k'oridban, majd az oldatot 7 g fenil-etil-amino-etanol 150 ml metilén-klorid és 50 ml trietíl-amin elegyével késziilt, —50 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. Egy órás, szobahőmérsékleten folytatott keverés után 500 ni 2 n vizes kénsav-oldatot adunk a reakcióelegyhez. Az e’egyet ezután kétszer metílén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves réteget egymás után telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és izopropil-éter 1:1 arányú elegy éböl kristályosítjuk. 18 g az A) reakcióvázlaton 5-mai jelölt vegyületet kapunk, amely 160-161 °C-on olvad. c) Az oxidálószert úgy állítjuk elő, hogy 15 ml dimetil-szulfoxid 90 ml vízmentes meíilén-kloriddal készült oldalát 9 ml oxalil-klorid 250 ml metilén-kloriddal készüli, -70 C-ra hűtött oldatához csepegtetjük, nitrogénatmoszférában. Az oxidálószerhez hozzáadjuk 15 g 3 jelű arnino-alkohol 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát -70 °C-on, majd a keverést kis ideig ezen a hőmérsékleten folytatjuk. Ezután 50 ml trietil-amint csepegtetünk a reakcióelegyhez. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 300 ml vizet, majd metilén-kloriddai extraháljuk. A szerves réteget 2 n vizes sósav-oldattal, telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárolása után olajos anyag marad vissza, amit szilikagélen, toluol és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használva kromatogr ifálunk. 12 g az A) reakcióvázlaton 4-gyel jelölt vegyületet kapunk. d) 10 g 4 aldehid 250 ml bróm-benzollal készült oldatát íiitrogénatmoszférában 16 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szílikagél oszlopon kromatografáljuk, toluol és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazva. 7,0 g 5a jelű transz-amidot kapunk, amely 134—135 °C-on olvad. Keletkezik még 1,2 g 5b jelű cisz-amid, amelynek olvadáspontja 95-96 °C. c) Borán-mcíil-szulfid-komplex tetrahidrofuránnal készült 10 mólos oldatának 30 ml-ét hozzáadjuk az 5a képletű transz-amid 20 g-nyi mennyiségének 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 3 órán át visszafolyatás közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
