185476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [4,5]pirano [2,3-c]pirrolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 185 475 2 A találmány tárgya eljárás új benzo[4, 5]-pira«o [2,3-c]pirrol-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmányhoz legközelebb a 3 888 946. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (A) általános képletű vegyület áll, mely a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől szerkezetét és farmakológiai hatását tekintve is különbözik. A szerkezetet tekintve: a piranogyűrűben az oxigénatom más helyzetben van és az ismert vegyület két azonos alkilcsoport-helyettesítőt tartalmaz a piranogyűrű oxigénatomjával szomszédos szénatom. Farmakológiai hatását tekintve: az ismert vegyületről dopamin-receptorokat stimuláló hatást nem írtak le. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az új, (1) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ésRí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-(l —4 szénatomos)-alkoxi-, hidroxilcsoport, metilén-dioxi-, (1—4 szénatomos)-alkanoil-oxivagy benzoil-oxi-csoport; és R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, adott esetben a fenilcsoporton metoxívagy hidroxicsoporttal helyettesített fenil-(l -4 szénatomos)alkil-csoport. Az új, (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítása szintén tárgya a találmánynak. A találmány szerinti vegyületek különösen hatásos dopamin-antagonisták. A találmány szerinti vegyületek előállítása az analóg vegyületek előállítására ismert, szokásos eljárásokkal történhet. Egy jól használható módszer szerint egy (II) általános képletű vegyületből - a képletben R] és R2 a fenti jelentésű, 0 vagy két hidrogénatomot vagy egy oxigénatomot jelent, és R4 az Ra-mal azonos jelentéseket veheti fel, de jelenthet még egy (1-5 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoportot is — vagy savaddíciós sójából indulunk ki. Ezt a (II) általános képletű vegyületet termolitikusan egy (III) általános képletű vegyületté - a képletben R3, R2, R4 és Q jelentése a fenti - vagy savaddíciós sójává alakítjuk. A termolízis előnyösen 100 °C és 200 °C, még előnyösebben 160 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten megy végbe. Előnyösen olyan (II) általános képletű vegyületeket vetünk alá termolízisnek, amelyekben egy amid-kölés van jelen. Ez azt jelenti, hogy azok a (II) általános képletű vegyületek az előnyös kiindulási anyagok, amelyek képletében Q oxigénatomot jelent vagy R4 jelentése alkoxi-karbonil-csoport. A kapott (III) általános képletű vegyület (abban az esetben, ha még nem felel meg egy (I) általános képletű vegyületnek) szokásos módon átalakítható egy (I) általános képletű vegyületté. így például az olyan (III) általános képletü vegyületek, amelyek képletében Q oxigénatomot jelent, az amidcsoportok redukciójára általánosan alkalmazott módszerrel a megfelelő, O helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté redukálhatok. A redukciót előnyösen egy komplex fém-hidriddel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal vagy bór-hidriddel dimetil-szulfidban és tetrahidrofuránban végezzük. Ha egy (III) általános képletü vegyületben R4 alkoxi-karbonil-csoportot jelent, savas vagy bázisos közegben végrehajtott hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent. Az alkoxi-karbonil-csoport redukciója, amelyet előnyösen egy komplex fém-hidriddel hajtunk végre, pedig olyan (I) általános képletü vegyületekhez vezet, amelyekben R3 metilcsoportot jelent. A találmány szerinti szintézis kiindulási anyagaként használt (II) általános képletű vegyületek analóg vegyületek előállítására ismert, szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az 1. és 4. példa ismertetésénél megadott A) és B) reakcióvázlat példaképpen részletesebben szemlélteti bizonyos ilyen vegyületek előállítását. Az (I) általános képletű vegyületek két királis központot tartalmaznak, így két (I) általános képletű racemát (egy cisz- és egy transz-racemát) és négy optikailag aktív módosulat lehetséges. A találmány kiterjed valamennyi lehetséges sztereoizomer és enantiomer előállítására. Az (I) általános képletű cisz- és transz-vegyületek szokásos módon, frakcionált kristályosítással, oszlopkromatográfiásan, preparatív vékonyrétegkromatográfiásan vagy megoszlási kromatográfiás úton választhatók szét. A cisz- vagy transz (I) általános képletű vegyületek természetesen úgy is előállíthatok, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a cisz- és transz-izomerek különválasztását egy intermedieren hajtjuk végre, majd az így kapott cisz-, illetve transz-intermediert alakítjuk át a megfelelő cisz, illetve transz (I) általános képletű vegyületté. Ebből a szempontból különösen előnyös intermedier az a (III) általános képletű vegyület, amelynek képletében Q oxigénatomot jelent. A racem (I) általános képletű vegyületek szokásos módon választhatók szét optikai antipódjaikra, például optikailag aktív savak felhasználásával. A rezolválás azonban a (III) általános képletű intermedieren is végrehajtható. Ebben az esetben az ismertetett szintézis közvetlenül az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek keletkezéséhez vezet. A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói szokásos módon úgy állíthatók elő, hogy az (1) általános képletű szabad bázisokat savakkal, így sósavval, bróm-hidrogén-sawal, jód-hidrogén-sawal, foszforsavval, ecetsavval, maleinsawal, malonsawal, fumársawal, borkősavval, borostyánkősavval, citromsavval, aszkorbinsawal vagy szalicilsavval reagáltatjuk. Nyilvánvalóan lehetőség van arra, hogy egy (1) általános képletű vegyületet átalakítsunk egy másik (I) általános képletű vegyületté. így például az (I) általános képletű helyettesítetlen amin (R3 jelentése hidrogénatom) szokásos módon, például egy alkil- vagy fenil-alkii-halogeniddel reagáltatva alkilezhető vagy fenil-alkilezhető, de eljárhatunk úgy is, hogy a szóbanforgó nitrogénatomot acilezzük, majd redukáljuk a kapott N-acil-vegyületet. A nítrogénatomhoz előnyösen az Eschweiler-Clarke módszerrel (formaldehid és hangyasav felhasználásával) vagy formaldehiddel és nátrium-ciano-bór-hidriddel, alkalmas oldószerben, például acetonitrillel végrehajtott reakcióval kapcsolhatunk metilcsoportot. Ezenkívül az alkoxi- vagy fenil-alkoxi- előnyösen meíoxi-szubsztituensek a fenilcsoporton a megfelelő 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 fiO 65 2
