185475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-aril-oxi-3-fenil-propil-amin és sói előállítására
1 135 475 2 és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, Az eredeti bázikus vizes réteget újraextraháljuk metilén-kloriddal, majd In sósavoldattaí és telített nátrium-kloridoidattal mossuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízmentes nátrium- 5 -szulfát felett keverve megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A címben szereplő terméket hexánnal eldörzsölve kristályosítjuk, majd átkristályosítjük oly módon, hogy a kristályokat dietil-éterben (mérsékelt oldódás) és metilén-kloridban (jó oldódás) oldjuk és 10 hexánt hozzáadva az illékonyabb oldószereket ledesztilláljuk, miáltal a térfogat körülbelül 1 literre csökken. A racém terméket összegyűjtjük és megszárítjuk; súlya 228 g (85 % kitermelés), olvadáspontja 72—76°. 2. preparálás N-Metil-3-(2-metll-fenoxi)-3-fenil--propil-amin-hidroklorid 20 0,54 mól (210 g) metil-[3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propilj-karbaminsav-fenil-észtert 890 ml prcpilénglikolban oldunk és az oldatot egy adagban hozzáadjuk 890 ml vízben oldott 5,35 mól (214 g) náírium-hidroxid- 25 hoz. Az oldatot visszafolyatás közben 20 órán át keverjük (körülbelül 110 °C reakcióhőmérséklet). Ezután az oldatot lehűtjük 25 °C-ra, hozzáadunk 2,5 liter vizet, majd az oldatot 3X400 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos kivonatokat vízmentes 3Q magnézium-szulfát felett szárítjuk *és vákuumban bepárolva gumiszerű anyagot kapunk. Az utóbbi anyagot feloldjuk 1 liter toluoiban és az oldatot hidrogén-klorid-gázzal kezeljük, amíg az oldat savassá válik. Az oldat savasságának ellenőrzése céljá- 35 ból mintát veszünk és meghatározzuk a vizes réteg pH-ját. A címben szereplő termék nem válik ki, ezért a toluolos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A viszkózus maradékot .éterrel eldörzsölve kristályosítjuk, majd a 40 kristályokat összegyűjtjük és éterrel mossuk. A címben szereplő vegyületet metilén-kloxidból és etil-aeetátból átkristályosítjuk, a metilén-klorid ledesztilláiása útján. A termék súlya 135 g (85 % kitermelés), olvadáspontja 132—135 °C. Vékonyrétegkromatográfiás módszerrel 45 szilikagéllemezen kloroform(metanol)tömény ammónium-hidroxid-oldaí eluenst használva egyetlen folt mutatható ki. Elemi analízis C17H22NOC’l-re: C H N Számított 69,77 7,60 4,80 Talált 69,68 7,34 4,64 1. példa (-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin-hidroklorid 469 g racém N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amín-hidrokloridot 1500 ml vízben oldunk, az oldatot nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd 2X1 liter dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, 50 55 60 vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A vízmentesített oldathoz 2 liter toluoiban oldott 122 g L(+)-mandulasavat adunk és a keveréket környezeti hőmérsékleten 122 óra hosszat keverjük. Ezután a keveréket leszűrjük és a szilárd anyagot dietil-éterrel mosva 167 g (--)-N-metíl-3-(2-metii-fenoxi)-3-fenil-propü-amin-mar.dulasav set kapunk. A terméket 2 liter diklór-metán/etil-acetát (1:1 térfogatarány) elegyből átkristályosítjuk oly módon, hogy a kiválás megír dulásáig a diklór-metánt lepároljuk, majd a kever ;khez 1 liter dietol-étert adunk. A kapott tisztított közbenső termék súlya 148 g. A fent leírt, ismételt preparálások útján előállított 748 g mandulasav-sót feloldjuk 1 liter forró metanolban és az oldatot 1 liter környezeti hőmérsékletű vízzel hígítjuk. \ képződött sűrű szuszpenziót nátrium-karbonátoldatsal meglúgosítjuk és 2X500 ml éterrel, majd 2X1 liter otil-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük és a keveréket telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldaton hidrogén-klorid-gázt buberékoltamnk át a kívánt termék hidrokloridsóként való kicsapása céljából. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és szárítás után 510 g (—)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-ferűl-propil-amin-hidrokloridot kapunk. Tisztítás céljából a terméket 200 ml diklór-metánban oldjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A vízmentes oldatai leszűrjük és etil-acetáttal hígítjuk. A keverékből a diklór-metánt lepároljuk és a kristályos terméket szűréssel izoláljuk. A termék súlya 486 g, olvadáspontja 166-168 °C. Optikai forgatóképessége 10 mg/ml koncentrációjú metanolos oldatban [a] P ~ —38,01°; [*]& = -177,26°. 2. példa (—)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3- -fenii-propil-amin-hi droktorid 800 g racém N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin-hidrokloridot 2 liter vízben oldunk és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. Az oldatot 2X2 liter dietil-éteri el extraháljuk és az éteres oldatot vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk. Az oldathoz 200 ml xilolban oldott 209 g L(+)-mandulasavat adunk és a keveréket környezeti hőmérsékleten 22 érán át keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtve és megszántva 372 g szennyezett (—)-mandulasav-sót kapunk, melynek olvadáspontja 126—128 °C. A szennyezett sót 4 liter diklór-metán/etil-acet.ít (1:1 térfogatarány) elegyben oldjuk és a kicsapódás megindulásáig csendes forrásban tartjuk. Hozzáadunk 1,5 liter dietil-étert és a keveréket lehűtve és szűr e 359 g 128-129 °C olvadáspontú (-)-mandulasavsót kapunk. A terméket azonos oldószerrendszerből átkrist ílyosítva 326 g nagy tisztaságú mandulasav-sót kapunk; olvadáspont 128-129 °C. A kapott tisztított sót 2 liter vízben oldjuk és az oldatot nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot 2X1 liter dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldaton keverés közben addig buborékoltatunk át hidrogén-klorid-gázt, amíg az oldat indikátorpapírral 3
