185475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-aril-oxi-3-fenil-propil-amin és sói előállítására
1 185 475 2 A találmány tárgya eljárás N-metil-3-(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin új R-izomerjének előállítására, mely izomer különösen hatásos antidepresszív szerként alkalmazva A 4 018 895 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint 3'aril-oxi-3-fenil-propiI-aminok antidepresszív tulajdonságokkal rendelkeznek. A fenti szabadalmi leírásban a találmány szerinti vegyület racém alakját írják le. Wong és Bymaster (Biochem. Pharm. 25, 1979-83 (1976)) az említett szabadalmi leírás egy másik racemátjának, éspedig az N-metil-3-(meioxifenoxi)-3-propil-amin-hidroklorid aktivitását írja le. Várható lenne, hogy e vegyületet (-)- és (+)-enantiomerje egyformán aktív. Meglepő módon mégis azt találtuk, hogy az N-metil-3- -(2-metil-fenoxi)-3-fenil-propil-amin (—)-enantiomerje sokszorosan aktívabb a (-f)-enantiomernél és ezenfelül kevesebb antikolinerg (paraszimpatikus végkészülékbénító) mellékhatást okoz. így a találmány szerint az I képletű vegyület (—)enantiomerje és gyógyszerészetileg elfogadható sói rendkívül hatásos antidepresszív szerek. À találmány szerinti (—)-enaiitiomer R-abszohít konfigurációjú. Gyógyszerészetileg elfogadható sók alatt olyan savaddíciós sókat értünk, amelyek nem mérgezőek vagy más okból farmakológiaiiag nem elfogadhatatlanok. Ilyen só például a hidroklorid-, nitrát-, foszfát-, szulfát-, hidrobromid-, hidrojodid-, piroszulfát-, szulfit-, metafoszfát-, acetát-, propíonát-, kaprilát-, formiát-, ftalát-, citrát- és laktátsó. Általában előnyös sóformájú I képletű vegyületeket használni, legelőnyösebben a hidrokloridot. E sók szokványos eszközökkel állíthatók elő, így a bázis éterben való oldásával és az oldathoz megközelítőleg ekvivalens mennyiségű megfelelő savat adva. A találmány szerinti vegyület a megfelelő raceinát szétválasztása útján állítható elő; az utóbbit például a 4 018 895 számú Amerikai Egyesült Államok-belí szabadalmi leírás szerint preparáljuk. így a találmány szerinti eljárásról gondoskodunk az I képletű vegyület (— )-enantiomerjének vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának előállítására. Eszerint a) az 1 képletű vegyület racém formáját egy (+)savval reagáltatjuk, úgyhogy (+) (+) és (+) (-) sók keveréke jön létre; b) a (+) (—) sót frakcionált kristályosítással elválasztjuk a (+) (+) sótól; c) az így kapott (+) (—) sót erős bázissal reagáltatjuk és így felszabadítjuk az I képletű (-) bázist; és d) kívánt esetben az így kapott szabad bázisból sót képezünk és így gyógyszerészetileg elfogadható sót állítunk elő. A találmány szerinti eljárásban (-f)-savként előnyösen L(+)-mandulasavat használunk. Előnyös erős bázisok a periódusos rendszer IA csoportjába tartozó fémek hidroxidjai, így nátrium- vagy káliumhidroxi, vagy ammónium-hidroxid. A szétválasztást közömbös szerves oldószerben, előnyösen az alábbiakban részletezett apoláros vagy mérsékelten poláros oldószerben hajtjuk végre. Az elválasztást eló'nyösen úgy végezzük el, hogy először az I képletű racemátot oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxi-etánban és dietil-éterben; alkoholban, például ciklohexanolban, etanolban és butai oiban; alifás szénhidrogénben, például pentánban, hexánban és oktánban; észterben, mint etil-acetátban, metil-acetátban, etil-butirátban és metil-benzoátban; halogénezett alifás szénhidrogénben, mint diklór-metán- 5 ban, kloroformban és 1,2-dibróm-etánban; vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, etil-benzolban és xilolban oldjuk. Előnyben részesítjük az éter-típusú oldószereket, különösen a dietil-étert. A racemát oldatához hozzáadjuk az optikailag aktív sav alkal- 10 más szerves oldószerrel vagy szuszpendáló közeggel, mint benzollal, toluollal vagy xilollal, előnyösen toluollal képzett oldatát vagy szuszpenzióját. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 0—100 °C, előnyösen 0—50 °C hőmérséklettartományban, legelőnyösebben környezeti hőig mérsékleten keverjük, miközben a kívánt só kiválik. A nyers sót előnyösen átkristályositással részlegesen megtisztítjuk. A nyers terméket előnyösen diklór-metánban és etilacetátban oldjuk és utána a diklór-metán ledeszíillálását 20 kristályképződés megindulásáig folytatjuk, majd a teljes kikristályosodás biztosítása céljából dietil-étert adunk a keverékhez. A mandulasavval képzett sót ezután vízben oldjuk és meghigösítva a kívánt szabad bázissá alakítjuk át. A terméket előnyösen úgy izoláljuk, hogy a vizes 25 oldatból például éterrel kivonjuk és -- ha sót akarunk előállítani — a kívánt sót az éteres oldatban állítjuk elő. A (+)-sav előnyös mennyisége 1/2 mól per mól racemát, de mintegy 1/2-1 mól mennyiségek használhatók. 1 mólnál több sav használata gazdaságossági 30 okokból előnytelen. Az I képletű racemátot előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 11 képletű dimetií-ammo-származékot demetilezzük; ez az eljárás a 4 018 895 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban is megtalál- 35 ható. A szakember előtt ismeretes, hogy ez a demetilezés sokféleképpen végrehajtható. Mégis azt találtuk, hogy a demetilezés előnyösen hajtható végre, ha az N-metílcsoportok egyikét fenoxi-formil-csoporttal helyettesítjük fenil-klór-formiát tál való reagáltatás útján, 40 majd a fenoxi-formü-csoportot vizes bázissal, például nátrium-hidroxiddal hidrolizálva eltávolítjuk. E demetilező eljárás 50-150 °C hőmérsékleten hajtható végre. Az alábbi preparálások és példák a találmány szerinti vegyiiletek további ismertetésére szolgálnak. 45 1. preparálás Metíl-[3-(2-metii-fenoxi)-3-fenil-propil]- 50 -karbaminsav-fenil-észter 0,714 moi (192 g) N,N-dimetil-gamma-(2-metil-fenoxi)-fenil-propil-amint 500 ml toluolban oldunk, az oldatot forrásig melegítjük, majd 45 perc alatt 55 cseppenként 0,785 mól (123 g) fenil-klór-formiátot adunk hozzá. A fenil-klór-formiát hozzáadásának sebességét úgy állítjuk be, hogy egyenletes visszafolyatást tartsunk fenn és az oldatnak a metil-klorid-képződés okozta habzását mérsékeljük. A fenil-klór-formiát hozzá- 60 adása után a reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd környezeti hőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet metilén-kloriddal (1 liter) hígítjuk és a szerves réteget 10 %-os nátrium-hidroxid- 65 oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal, In sósavoldattal 2
