185463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cinnamoil-fahéjsav származékok előállítáásra

1

185 46?

2

A találmány olyan kalkonok előállítására vonatkozik, melyek cinnarnoil-faltéjsav származékok. A találmány tárgyát képezik továbbá a hatóanyagokként e származékokat tartalmazó gyógyászati kompozíciók, melyeket előnyösen növekedésszabályzóként használunk.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletü kalkonokat — melyek cinnamoil-fahéjsav származékok — a gyógyászatban, előnyösen növekedésszabályzó ágensként használhatjuk. Az (I) képletű vegyületek egy normális sejt celluláris fenotípusának transzformáit sejtben (például egy rendellenesen növekedő sejtben) való újrafelépülését teszik lehetővé, és ily módon sejtek rendellenes fejlődésével kapcsolatos kórképek, előnyösen bőrbetegségek, például pszoriázis, kután-keratózis, akné és ekcéma kezelésére alkalmasak.

A találmány szerinti új (I) általános képletü m-cinnamoil-fahéjsav származékok képletében X0, Xi, X2, X3 és X4 - melyek azonosak vagy különbözőek lehetnek — mindegyike hidrogén- vagy halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú aikoxicsoportot;

Rí hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot;

R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot;

Y OH- vagy OR3-csoportot (ez utóbbi képletében R3 kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent), vagy 0(CH2)nNR4R5 képletű csoportot (ahol n 1 és 4 közötti egész szám, előnyösen 2 vagy 3,IC» és Rs azonos vagy különböző, és jelenthet hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot, vagy a nitrogénatommal - melyhez kapcsolódnak — adott esetben 1—4 szénatomos alkiicsoporttal szubsztituált, és adott esetben még egy nitrogént vagy oxigént tartalmazó 5—7 tagú heterociklusos gyűrűt képeznek) jelent.

Az (I) általános képletü vegyületek körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerjei, valamint az (I) általános képletű vegyületek és geometriai izomeijeik szerves savakkal képzett sói is.

Kis szénatomszámú alkilcsoporton 1-4 szénatomos elágazó vagy egyenes láncú szénhidrogén csoportot, pl. metj]-, etil-, propil-, izopropíl-, n-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoportot értünk.

Kis szénatomszámú alkoxicsoporton, hasonlóképpen,

1—4 szénatomszámú aikoxicsoportot értünk.

Halogénatom elnevezés alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot értünk.

5-7 tagú, adott esetben 1—4 szénatomszámú alkiicsoporttal szubsztituált és még egy nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű megjelölés alatt előnyösen morfolinü-, és 4-metil-piperazinil-csoportot értünk.

Az (I) általános képletű vegyületek geometriai izomerjei cisz-cisz, transz-transz, cisz-transz és transz-cisz konfigurációjúak lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek, NMR spektroszkópiás vizsgálat adatai alapján, döntő többségükben transz-transz konfigurációjúak.

A találmány szerinti sók a legalább egy bázisos csoporttal szubsztituált (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savval képzett sói.

Az (I) általános képletben Y jelentése előnyösen hidroxilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport vagy (1) képletű csoport, X0 = H vagy CH3, Xi = H, Cl vagy

OCHj, X2 = H vagy OCH3, X3 = H vagy OCH3, X4 = H vagy OCH3 , R| - H vagy CII3 és R2 = H.

A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket olyan módon állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű acetil-fahéjsav származékot (melynek képletében X4> Y, R| és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik) egy (V) általános képletű benzaldelűd származékkal (melynek képletében X0, Xi, X2, és X3 jelentése a fentiekkel megegyezik) kondenzálunk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet szerves savval sóvá alakítjuk.

A reakciót előnyösen vizes alkálioldatban (előnyösen 400 g/1 koncentrációjú vizes NaOH oldatban) vagy sósav gázzal telített 1—4 szénatomos alkoholban végezzük. Abban az esetben, ha Y helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, egy (IV) általános képletű savból vagy észterből indulunk ki és a reakciót vizes alkáli oldatban, pl. nátrium-hidroxid oldatban végezzük, míg abban az esetben, ha a reakciót sósav gázzal telített kis szénatomszámú alkoholban végezzük és egy (IV) általános képletű savból vagy észterből indulunk ki, egy megfelelő (I) általános képletű savat, illetve — észterből kiindulva — észtert kapunk, sav előállítása esetén előnyösen kis szénatomszámú alkoholként etanolt, észter előállítása esetén előnyösen a (IV) általános képletű vegyületet észtercsoportjának megfelelő alkoholt használunk.

Az (I) általános képletű savat (a képletben ez esetben Y = OH) kívánt esetben észterezéssel vagy amidálással észterré vagy amiddá alakítjuk. Az (I) általános képletű észtert (a képletben ez esetben Y 1-4 szénatomszámú aikoxicsoportot jelent) kívánt esetben elszappanosítással, áíészterezéssel vagy amidálással savvá, észterré vagy amiddá alakítjuk.

A (IV) általános képletű acetil-fahéjsav származékokat (melyek az Y = OH, R» = R2 = X4 = H; (CA: 84 164457q) és Y = OCH3, X4 == 4-OH, R, = R2 = H; (CA.89, 108 943 m) vegyületektől eltekintve újak) a

(II) általános képletű 2-metil-2-fenil-l,3 dioxolán származékokból állíthatjuk elő - a (II) képletben X4 és R| jelentése fentiekkel megegyezik - olyan módon, hogy az első lépésben egy (II) általános képletű vegyületet vagy ’

í) Horner-Emmons reakció szerint nátrium-hidrid jelenlétében dimetil-formamidban egy trietil-foszfono-alkinoáttal (előnyösen trietil foszfono-acetáttal vagy triel ii-2-foszfono-propionáttal); vagy

b) Claisen reakció szerint xilolos közegben nátrium jelenlétében etanolban lévő etil-acetáttal kondenzálunk; és

az így kapott (III) általános képletű vegyületet a második lépésben a dioxolanil védőcsoport eltávolítása céljából tömény savai (előnyösen 5n HCl-dal) kezeljük.

A kapott (IV) általános képletű vegyületet használjuk a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként; elszappanosítással például a (IV) általános képletű savat kapjuk, melyet észteresítve (vagy átészteresítve) kapjuk a (IV) általános képletű észtert.

A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

2