185445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-karbonsav-származékok előállítására
1 18 5 445 2 A találmány tárgya javított eljárás bizonyos baktériumellenes fclszintetikus fenam-származékuk és ezen vegyületek között előnyösen olyan típusúak előállítására, amelyekben a 6-os helyzetű aminocsoporton levő acilcsoport a-helyzetében egy arninocsoport van, mint például az ampicillinben és az amoxicillinben. Az első olyan, kereskedelmi forgalomba került penicillin-származék, amely a 6-os helyzetű acilaminocsoport a-helyzetében aminocsoportot tartalmaz, az ampicillin [6-(D-a-amino-a-fenil-aceíil-amino)-penicilIánsav, lásd a 2.985.648. számú amerikai szabadalmi leírást] volt. Az amoxicillin nevű baktériumellenes szert az embergyógyászatban használják, kereskedelmi forgalomba a szabad sav forma (vagyis az ikerionos forma) trihidrátja kerül. Leírását megtalálhatjuk például a 978.178. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban, továbbá az alábbi közleményekben: J. Chem. Soc. (London), 1971, 1920- 1922; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1970, 407-430 (1971). Az amoxicillin kémiai neve: 6-[D-a-amino-a-(p-hidroxi-fenil)-acetamino]-penicillánsav. A szabadalmi irodalom leírja, hogyan lehet ilyen penicillin-származékokat aminosav-klorid-hidrokloridok segítségével előállítani, mégpedig vízmentes körülmények között (lásd például a 938.321. számú nagy-britanniai szabadalmi leírást és a 959.853. számú nagy-britanniai szabadalmi leírást, az uióbbi leírásban megadott módszer szerint a 6-amino-peniciliánsav karboxilcsoportját az acilezési művelet előtt szilil-észter-csoporttal védik, ezt a szililezési műveletet az 1.008.468. számú nagybritanniai és a 3.249.622. számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik), vagy pedig hideg, vizes acetonban (lásd a 962.719. számú nagy-britanniai szabadalmi leírást). Ezek a penicillin-származékok amfoter aminosavak, és ezért elkülönítésükhöz (amint ezt a 3.157.640. és a 3 271.389. számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik) felhasználtak bizonyos alifás, aszimmetrikus, elágazó szénlácú szekunder aminokat (amelyeket gyakran folyékony amingyantáknak neveznek), amelyeket korábban az ugyancsak amfoter aminosav-típusú 6-anűno-penicil!ánsav elkülönítésénél alkalmaztak (lásd a 3.008,956. számú amerikai szabadalmi leírást). Ilyen penicillin-származékok elkülönítésére és tisztítására leírtak javított módszereket is, például a 0-naftalin-szulfonátokon át (3.180.862. számú amerikai szabadalmi leírás), vagy a köztitermék elkülönítése, majd a hetacillin egyszerűen kivitelezhető hidrolízise útján (3.198.804. számú amerikai szabadalmi leírás). A 3.499.909. számú amerikai szabadalmi leírás szerint a természetes penicillinnek kémiai úton 6-amino-penicillánsawá való alakítása során a természetes penicillin karboxilcsoportját szilil-észter-csoport formájában védik. Számos szabadalmi leírás fogalkozik azzal, hogyan lehet a szililezett 6-amino-penicillánsavat vízmentes körülmények között aminosav-klorid-hidrokloridokkal acilezní, így például a 3.479.018., 3.595.855., 3.654.266., 3.479.338. és a 3.487.073. számú amerikai szabadalmi leírások. Ezen szabadalmi leírások közül egyesekben a folyékony amingyanták alkalmazásáról is beszámolnak. Lásd a 3.912.719., 3.980.637. és a 4.128.547. számú amerikai szabadalmi leírásokat is. Az 1.339.605. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás különböző különleges és részletes példákat ad meg az amoxicillin oly módon való előállítására, hogy a 6- -antino-penicillánsav szililezett származékát az aminocsoporton védett D-(-)-a-amino-(-hidroxi-fenil)-ecetsav valamely reakcióképes származékával (beleértve a klorid-hidrokloridot is) reagáltalják, ezután hidrolízis vagy alkoholizis útján eltávolítják a szililcsoporto(ka)t, majd — ha ez lehetséges — elkülönítik az amoxicillint, általá- 5 ban a kristályos trihidrát formájában. így az 1. példa szerint úgy nyernek kristályos amoxicillint, hogy a vizes oldatból az izoelektromos ponton, például 4,7-es pH-nál kicsapják a terméket. E példa szerint feltehetőleg úgy tisztítják a terméket, hogy az izoelektromos ponton 10 végzett kicsapás előtt a nyersterméket savas pH mellett, például 1,0 pH-értéknél (például vizes sósavban), valamely vízzel nem elegyíthető szerves oldószer, mint például metil-izobutil-keton (4-metil-psntán-2-on) jelenlétében feloldják vízben. Lényegében ugyanezt az 15 eljárást ismerteti a 3.674.776. számú amerikai szabadalmi leírás. A jelen találmány tárgya eljárás valamely hagyományos penicillin-származék oly módon való előállítására, hogy valamely IV általános képletű, ahol 20 B jelentése valamely könnyen lehasítható, észterképzésre alkalmas csoport, mint például trimetil-szílil, benzhidril-, benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxí-benzil-, triklór-etil-, fenacil-, acetonil-, metoxi-melil-, 5 indani!-, 3-ftalidil-, l-[(etoxí-karöonil)- 25 -oxij-etil-, pivaloiloxi-metil- vagy acetoxi-metil-csoport, vegyületet valamely vízmentes, semleges szerves oldószerben, és előnyösen diklór-metánban, és előnyösen valamely gyenge bázis, előnyösen propilén-oxkl jelen- 30 létében, és előnyösen —10 °C feletti, még előnyösebben -8 °C és 20 °C közötti, még előnyösebben 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, és legelőnyösebben körülbelül 20 °€ hőmérsékleten valamely savklorid vagy savklorid-hidroklorid molárisán körülbelül azonos mennyií 5 ségével reagáltatjuk oly módon, hogy az utóbbi reagenst előnyösen részietekben adagoljuk a IV általános képletű vegyület oldatához, majd kívánt esetben a B csoportot hidrogénatomra cseréljük. A fenti bekezdésben említett hagyományos .peni^0 ciilin-származék a XVII általános képletnek felel meg, ahol R jelentése adott esetben hidroxil-csoporttal helyettesített fenil-, naftil-, fenoxi vagy naftiloxi-(l-4 szénatomos)-alki!csoport, mely a karbamoil- 45 csoporthoz kapcsolódó szénatomján adott esetben aminocsoporttal helyettesített. Az I — előnyösen IV — általános képletű, ahol B jelentése valamely könnyen lehasitható, észterképzésre alkalmas csoport, mint például trimetil- 50 -szili!-, benzhidril-, benzil-, p-nitro-benzil-, p--metoxi-benzil-, triklór-etil-, fenacil-, acetonil-, metoxi-metil-, 5-indanil-, 3-ftalidil-, l-[(etoxi-karboníl)-oxi]-etil-, pivaloiloxi-metil-vagy acetoxi-metil-csoport, 55 vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű, ahol B jelentése a fenti, vegyületet valamely vízmentes, semleges szerves oldószerrel, előnyösen diklórmetánnal készült oldatába szobahőmérsékleten, vagy 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten mindaddig 60 vezetünk vízmentes szén-dioxid-gázt, míg a reakció teljesen 1c nem játszódik. A találmány tárgya továbbá előnyösen eljárás a 6- ■[(a-amino)-aril-acetamino]-pemcillánsav-származékok és előnyösen ampicillin és amoxicillin oly módon való 65 előállítására, hogy a III képletű vegyületet valamely víz-2
