185445. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-karbonsav-származékok előállítására
1 185 445 2 mentes, semleges szerves oldószerben, előnyösen díklór-metánban, előnyösen valamely gyenge bázis, előnyösen propilén-oxid jelenlétében, előnycsen -10 °C fölötti, még előnyösebben -8 °C és 20 °C közötti, még előnyösebben 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, és legelő- 5 nyösebben körülbelül 20 °C hőmérsékleten valamely D-(-)-a arnino-arilecetsav klorid hidrokloridjának és előnyösen a D-(-)-2-fenil-glicil-klorid-hidroklorid, illetve a D-(-)-2-(p-hidroxi-fenil)-glicil-klond-hidroklorid körülbelül molárisán azonos mennyiségével reagáltatjuk oly 10 módon, hogy ez utóbbi reagenst előnyösen részletekben adjuk hozzá a ÎÏI általános képletű vegyidet oldatához, A találmány szerinti új eljárás egyik meglepő vonása, hogy a vízmentes acilezési reakcióelegy stabil. Az acilezési oldatot még szobahőmérsékleten is hosszú ideig 15 eltarthatjuk anélkül, hogy a penicillin molekula észrevehetően bomlana. Ez eltér az eddig leírt eljárásokban alkalmazott acilezési elegyek viselkedésétől. Ez a stabilitásbeli előny teszi lehetővé, hogy az acilezési reakciót az ampicillin gyártása során alkalmazott, általában 0 °C 20 alatti és' általában —10 °C körüli hőmérsékletnél lényegesen magasabb hőmérsékleten (szobahőmérsékleten) hajtsuk végre. A III képletű vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a 6-trimetil-szilil-amino-penicillánsav-trimetil-szilil-észter 25 valamely vízmentes, semleges szerves oldószerrel, előnyösen diklór-metánnal készült oldatába szobahőmérsékleten, vagy 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten mindaddig vezetünk vízmentes szén-dioxid-gázt, míg a reakció teljesen le nem játszódik. 30 A III képletű vegyület elnevezései: a 6-amino-penicillánsav (6-APA) bisz-szdil-karbamátja; SCA; 6-(trimetil-szililoxi - karbonil - amino) - penicillánsav - terimetil - szilit-észter; vagy rövidítve: TMS02C.APA.TMS. Az a tény, hogy a III képletű vegyület előállítható 35 és létképes, meglepő, hiszen ismeretes, hogy ha szén-dioxiddal reagáltatjuk a 6-amino-pemcillánsavat, akkor ez utóbbi elbomlik, és 8-hidroxi-penieillánsav keletkezik, amint ezt a 3.225.033. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. 40 A 6-(trimetil-szililoxi-karbonil-amino)-penicillánsavtrimetil-szilil-észter kvantitatív előállításához szükséges, hogy az ehhez szükséges kiindulási anyag előállítása során a 6-amino-peniciliánsav kétszeres szililezését tökéletesen végrehajtsuk. E célból a 6-amino-penicíllán- 45 savat hexametil-diszilazánnal (HMDS) az alábbi séma szerint reagáltatjuk: 6-arnino- hexametilpenicilláu- ± díszilazán sav 1 mól 1,1 mól további 5 % trime til-klór-szilán, majd forralás éjszakán át jrnidazol 6 -8 óra (katali- -----------» zátor) forralás 3-5 mól% teljes karboxil-szílilezés és körülbelül 40-65 %os amin-szi- Silezes > 6-(trimetil-szilil-amino)-penicillánsav-trimetil ■ szilil-észter 50 55 60 NMR spektroszkópiai úton egyszerűen ellenőrizhetjük, hogy a kétszeres szililezési reakció teljesen lejátszódott-e már. A 3-trimetil-szililoxi-karbonil-csoport metil- 65-szüíl-s/ingulcttje 0,3! ppm-nél jelenik meg (tetrametilszilán; 0 ppm), a 6-trimetil-szilil-amino-csoport mctil-szilil-jele pedig 0,09 ppm-nél található. A 6-aniir.o-peniciilánsav trimetil-szililezését eddig csak diklór-metános oldatban valósították meg, használhatunk azonban más oldószereket is, például acetonitrilt, din: etil-formarnidot, vagy végezhetjük a reakciót akár magában a hexametil-diszilazán fölöslegében mint oldószerben is. A trimetil-sziül-amino-csoportot egyszerűen átalakíthat) tk a trimetil-szililoxi-karbonil-aminocsoporttá oly módon, hogy vízmentes szén-dioxid-gázt vezetünk a reakcióelegybe. Az átalakulást egyszerűen követhetjük NM b-spektioszkópiai úton: a trimetíl-szilil-aminocsoport szingulettje 0,09 ppm-nél eltűnik, és helyette megelenik a trimetil-szililoxi-kaibonil-amino-csoport új szingulettje 0,27 ppm-nél. Fa a jelen találmány szerinti eljárással ampicillint, vízmentes ampicillint, ampicíllin-trihidrátot, amoxicillint vagy amoxicillin-trihidrátot állítunk elő, akkor a végtermékeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különítjük el és tisztítjuk, amint ezt a 3.912.719., 3 380 637 és a 4 128 547 számú amerikai szabadalmi leírd ok és az ezekben idézett közlemények leírják. Az alábbi példákban alkalmazott savkloridok helyett használhatunk számos más savkloridot is, és így ugyancsak hagyományos penicillin-származékokhoz juthatunk. H i a beépíteni kívánt aciícsoport aminocsoportot tarta'maz, akkor célszerű ezt az aminocsoportot az egyes reakcióiépések elvégzése előtt megvédeni. Célszerűen olyan védőcsoportot választunk, amelyet hidrolitikus úton úgy el tudunk távolítani, hogy eközben a molekula többi része, és különösen a laktámgyűrű és a 7-am do-kötés nem károsodik. Az aminocsoport védőcsoportját és a 4-es helyzetű karboxilcsoport észtertípusi védőcsoportját eltávolíthatjuk ugyanazzal a reagenssel. Előnyös, ha mindkét védőcsoportot a reakciósor utolsó műveletében távolítjuk el. A védett aminocsopt rtok lehetnek metánok, arilmetil- (például tritil-)-amii o-, aril-metilén-amino-, szulfenil-amino- vagy enaminocsoportok. Enamin típusú védőcsoportok különösen jól alkalmazhatók az o-amino-metil-fenü-ecetsav esetében. Az ilyen védőcsoportokat általában híg ásványi savakra), például híg sósavval, tömény szerves savakkal, példá d tömény ecetsavval, trifluor-ecetsavval, vagy nagyen alacsony hőmérsékleten, például -80 °C hőmérsékleten cseppfolyós hidrogén-bromiddal, vagy pedig ezen eagensek kombinált alkalmazásával hasíthatjuk le. Egy alkalmas védőcsoport a tercier-butoxi-karbonil-csopcrt, amelyet hidrolitikus úton könnyen eltávolíthatunk, például valamely híg ásványi savval, például híg sósavv il, vagy előnyösen valamely erős szerves savval, példái.! hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval, például 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten és előnyösen szobahőmérsékleten (15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten). Egy másik alkalmas védőcsoport a 2,2,2-triklór-etoxikarbor il-csoport, amelyet például cinkkel és ecetsawal, cinkkel és hangyasavval, cinkkel és valamely rövidszénláncú rlkoholial, vagy cinkkel és piridinnel hasíthatunk le. Az aminocsoportot kation formájában is védhetjük oly m időn, hogy az aminosav-halogenidet savaddíciós sója formájában alkalmazzuk, olyan körülmények között amelyek között az aminocsoport változatlanul proton üt formában marad. 3
