185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 • 185 441 2 b) 17ß-Metilamino-androszt-54n-3ß,16a-diol 1,63 ml 4 n nátriumhidroxid-oldatot hozzáadunk 1,63 g 17ß-metilamino-androszt-5-ön-3ß,16a-diol-3-acetât 32,6 ml etanolos oldatához és a kapott oldatot 1 óráig 5 visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 350 ml víz hozzáadására kiválik a nyers termék, melyet leszűrünk és vízzel mosunk. A terméket diklórmetán és metanol kb. 1:1 arányú elegyében feloldjuk és csontszénnel kezeljük. Az elegyet dikaliton keresztül leszűrjük és a szűrleteket száraz- to ra pároljuk. A kapott fehéres terméket metanol és diklórmetán, valamint éter elegyéből kristályosítjuk és így 17/?-metilamino-androszt-5-én-3|3,16a-diol-terméket kapunk tűk formájában. Termelés 1,25 g (86,8 %) Op.: 241-246 °C (bomlik), [a]D = -100j2° (c 0,93 piri- 15 dinben). 17ß-Mstilamino-androszt-5-en-3ß,l 6a-diol-(Z)-2-buténdioát 1,15 g 17ß-metilamino-androszt-5-ön-3ß,16a-diolt 23 ml metanolban szuszpendálunk és 0,42 g maleinsav 25 4,2 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot csontszénnel kezeljük, leszűrjük és a szűrleteket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonból kristályosítva 1,42 g (90,4 %) tiszta 17ß-(metil-amino)-androszt-5-én-3j8,16a-diol-(Z)-2-butén-dioátot 30 (1:1) (sót) kapunk amorf tennék formájában. Op.: 135 °C-on lágyul - 145 °C, [a]D = -55,4* (c 0,83 dimetilszulfoxidban). 35 c ) 5a,6ß-Diklor-17ß-metilamino-5a-androsztän-3ß, 16a-diol-hidroklorid 7,2 g 5a,6ß9-dikI0r-17ß-metilamino-5a-androsztän-3ß, 16o-diol 15 ml metanollal és 72 ml kloroformmal készített oldatán sósavgázt engedünk keresztül. Ily módon színtelencsapadék keletkezik. Az oldószert lepárolva színtelen maradékot kapunk, amelyet acetonnal melegítünk és szűrünk, majd vákuumban szárítunk. 7,5 g 5a,6ß-dikl0:-17ß-metiIamino-5a-androsztän-3ß,16a - diói - hidrokloi id keletkezik prizmák formájában. Op.: 210 °C felett bomlás közben, [a]D = -57,1° (c = 1,1 etanolban). d) 16a-Hidroxi-17/3-metiIamino-androszt-4-én-3-on n4 ml N,N-dimetilformamidhoz 3,7 g lítiumkloridot adunk, az elegyet 100 °C-ra melegítjük, szilikonfluíd-fürdőr száraz nitrogén-atmoszférában. 7,4 g 5a,6(3-diklór-17ß-melilamino-5a-androsztän-3ß,16a - diói - hidrokloridot adunk hozzá és az oldatot 3 és fél óráig nitrogén-atmoszférában 100-115 °C-on melegítjük. Az oldatot lehűtjük és 4 n nátriumhidroxid-oldattal a terméket fehéres színű finom szilárd anyag formájában kicsapjuk, leszűrjük és vízzel mossuk. A terméket kloroform és metanol elegyében feloldjuk és az oldatot vízzel semlegesre mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárlás utá l 4,38 g krémszínű szilárd terméket kapunk. Acetonból történő kristályosítás után 16a-hidroxi-17ß-metilam;no-androszt-4-én-3-on terméket kapunk 2,47 g menynyiségben, prizmák formájában. Op.: 198—201 °C (bomlik), [a]D = +78° (c= 1 kloroformban). punk, melyet metanolból átkristályosítunk és így prizmák. formájában 5ot,6ß-dikl0r-17ß-metilamino-5a-andros?tän-3ß,16a-diolt kapunk.Op.: 194-195 °C (bomlik). 35 XVIII. példa a) 5a,6ß-dikl0r-17ß-metilamino-5a-androsztän-3(3,16a-diol-3-acetát 15 g 3ß,16a-bisz(acetil-oxi)-5a,6ß-dikl0r-androsztän-17-ont hozzáadunk 150 ml metilamin 35 súly/súly%-os etanolos kevert oldatához 0 °C-on. 3 perc múlva a teljes oldódás végbemegy és 9 perc múlva 17,17-metíliminoközbenső termék csapódik ki. 35 perc múlva 7,5 g nát- 45 riumbórhidridet adunk a 0 °C-ra lehűtött szuszpenzióhoz keverés közben részletekben, és a keverést másfél óráig folytatjuk. A termék kicsapásához vizet adunk hozzá, majd a csapadékot leszűrjük és mossuk. A terméket kloroformban feloldjuk, az oldatot magnéziumszul- 50 fáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot diklórmetán és éter elegyéből kristályosítjuk, így 13,0 g 5a,6ß-dikl0r-17ß-metilamino-5a-androsztän-3ß,16a-diol-3-acetátot kapunk prizmák formájában. Op.: 208 °C (bomlik), [a]D = - 68° (c = 1,2 kloroformban). 55 b) 5a,6ß-f)ikl0r-17ß-metilamino-androsztän-3ß, 16a-diol XIX. példa ;6a-hidroxi-176-metilamino-androszt-4-én-3-on-(Z)-2- ■buténdioát (1:1) (só) 0,73 g maleinsav 15 ml etanollal készített oldatát hozzáa ljuk 2 g 16a-hidroxi-17ß-metilamino-androszt-4-0n-3- -on 15 ml diklórmetánnal és 15 ml etanollal készített oldatához. Az oldószer lepárlása után szilárd maradékot kapunk, melyet diklórmetán és aceton elegyéből kristályosítva 2,65 g 16a-hidroxi-16ß-metilamino-androszt-4- -én-3-on-(Z)-2-buténdioátot kapunk prizmák formájában. Op : 193 °C (bomlik), [a]D = +114 °C (c = 0,88 etanolban). XX. példa a) 16a-Hidroxi-17ß-(N-trifluoracetil-metilamino)-androszt-4-én-3-on 13 g 5a,6ß-dikl0r-17ß-metilamino-5a-androsztän-3ß, 60 3,5 g 16a-hidroxi-17ß-metilamino-androszt44n-3-ont l6a-diol-3-acetát 105 ml metanollal és 3,9 ml 10 n vizes hozzáadunk 4 ml trifluorecetsavanhidrid 21 ml piridinkáliumlúdroxid-oldattal készített kevert szuszpenzióját nel készített 0 °C-os oldatához. Az oldatot szobahőmérvisszafolyató hűtő alatt 1 óráig melegítjük, lehűtjük és a sékieten másfél óráig keverjük, lehűtjük, majd vizet terméket vízzel kicsapjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, adunk hozzá. Ennek hatására sárga szilárd termék válik melyet leszűrünk és vízzel mosunk. 11 g terméket ka- 65 ki. A terméket észter és n hexán elegyéből kristályosítva 9
