185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 U.) 441 2 1,9 g 16a-hidroxi-17/3-(N-lrifluoracetil-metilamino)-and-' roszt-4-én-3-ont kapunk sárga prizmák formájában. Op.: 217-220 °C, [a]D = +5,7° (c = 1,06 kloroformban). b) 16a-Acetiloxi-170-(N-trifluoracetil-metilamino)-androszt-4-én-3-on 1,8 g 16a-hidroxi-170-(N-trifluoracetil-metiIamino)-androszt-4-én-3-on 9 ml piridinnel és 3,6 ml ecctsavanhidriddel készített oldatát szobahőmérsékleten 3 óráig állni hagyjuk. 0 °C-os hideg vizet adunk hozzá, ezzel a terméket kicsapjuk és a kapott halványsárga terméket leszűrjük, vízzel mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után 1,98 g sárgás gumiszerű terméket kapunk. Diklórmetán és etanol elegyéből átkristályosítva 1,4 g 16a-acetiloxi-170-(N-trifluoracetil-metilamino)-androszt-4-én-3-ont kapunk prizmák formájában. Op.: 173-174 °C, [a]D = +10,9° (C = 0,9 kloroformban). c) 16a-Hidroxi-170-metilamino-androszta-l,4-dién-3- -on-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) 1,88 g 16a-acetiloxi-170-(N-trifluoracetil-metilamino)-androszt-4-én-3-ont és 1,7 g difenilszelénsavanhidrid 39 ml klórbenzollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt egy óráig melegítjük. Az oldatot lehűtjük, toluolt adunk hozzá és az oldatot 7,5 cmX,25 cm, 0,063 - 0,2 mm átmérőjű szilikagél-oszlopon keresztül leszűrjük. Toluollal eluálva a difenilszelenidet eltávolítjuk. Éterrel eluálva olyan frakciót kapunk, melyet szárazra párolva 16a-acetiloxi -17/3 -(N-trifluoracetil-metilamino)-androszta-l,4-dién-3-ont kapunk, 1,52 g mennyiségben, sárga gumi formájában. A terméket 40 ml etanolban és 3 ml 4 n vizes nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk és 1,5 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldatot töményítjük, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ennek hatására fehéres színű termék csapódik ki, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és vákuumban szárítunk. 1 g 16a-hidroxi-17j3-metilamino-androszta-l,4-dién-3-on keletkezik, A terméket 20 ml etanolban feloldjuk és 0,37 g maleinsav 10 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot aktív szénnel kezeljük, leszűrjük, bepároljuk és 1,44 g halványsárga gumi keletkezik. Acetonból történő kristályosítás hatására 0,88 g 16a-hidroxi-170-metilamino-androszta-1,4-dién-3-on-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) keletkezik színtelen prizmák formájában. Op.: 184— 191 °C (bomlik), [a]D = +14,2° (c = 0,88 etanolban). XXL példa a) 170-Metilamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-diol és hidrokloridja 32,4 g 3,16a-Dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on-diacetátot 324 ml 33 %-os etanolos metilamin-oldatban 20 percig keverünk. 16,2 g nátriumbórhidridet adagolunk részletekben a kevert oldathoz, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. Másfél óra múlva a metilamint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 5 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal ismét meglúgosítjuk és a kapott nyers terméket vízzel mossuk és metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót 5 percig forraljuk, lehűtjük és szűrés után 23,5 g (89 %) tiszta 170-meti!amino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diolt kapunk amorf termék formájában. Op.: 242—246 °C (bomlik), [a]D = +48° (c = 1,0 dimetilszulfoxidban). A hidrokloridot prizmák formájában a szokásos móron kapjuk (metanol és éter elegyéből történő átkristá.yosítással). Op.: 300 °C felett bomlik. [a]D = 4-45° (c = 0,9 dimetilszulfoxidban). A fent leírt módon kapott hidrokloridot ecetsavban aceOlkloridda! kezelve a 3,16a-diacetátot kapjuk. b) d 1 -170-Me tilamino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16adiol és hidrokloridja Kiindulási anyagként dl-3,16a-dihidroxi-ösztra-l,3,5 (10)-trién-17-on-diacetátot használva a XXIa) példa szerinti eljárással dl-170-metilamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-diolt és hidrokloridját kapjuk. c) ent-170-Metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16adiol és hidrokloridja A XXIa) példában leírt módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületeket. Kiindulási anyagként ent-3,16a-dihidroxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont használunk. Az ent-170-metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16-diol olvadáspontja 240-245 °C (bomlik) és [a]D = —48° (c = 1,0 dimetilszulfoxidban.) A hidroklorid bomlás közben 300 °C fölött olvad, [a]D = -45° (c — 0,9 dimetilszulfoxidban). XXII. példa a) 170-Metilacetamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,l 6a-diol-diaceíát 13,45 g 170-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diolt 40 ml piridinban szuszpendálunk és 20 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 2 és fél óráig gőzfürdőn melegítjük. (Fél óra múlva kapjuk az oldatot). Lehűtjük szobahőmérsékletre és 400 ml vizet adunk hozzá. A kapott gumit diklórmetánban extraháljuk és az extraktumot vízzel 2 n sósavval, majd ismét vízzel mossuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a 170- -metilacetamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diol-diacetátok izomer elegyét kapjuk sárga gumi formájában. Termelés 19,1 g (100%). b) 170-Metilacetamido-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol 19,7 g 170-metilacetamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-diacetátot 394 ml etanolban feloldunk és 50,9 ml 2 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. A kapott oldatot egy óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, szobahőmérsékletre hűtjük és 4 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kicsapódott terméket leszűrjük, majd vízzel mossuk. Metanol és éter elegyéből kristályosítva 13,1 g (83 %) 170-metilacetamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diolt kapunk izomer elegy formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
