185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 185 441 XI. példa 2 melyet leszűrünk és vízzel mosunk. A terméket diklórmetánban feloldjuk és az oldatot 2 n vizes sósavval, vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 14,02 g szilárd terméket kapunk, melyet éterből átkristályosítva 16,7g 170-(N-acetii-meti!-amino)-5a-androsztán-3/3,16a-diói-diacetát keletkezik rotamer elegy formájában. 16.5 g triacetát 330 ml etanollal és 33 ml 2 n vizes nátriumhidroxiddal készített oldatát 2 óráig mélegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük, a termék kicsapására vizet adunk hozzá, a terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 13,6 g nyers 17/3- -{N-acetil-metil-amino)-5a-androsztán-3/3, 16a-dióit kapunk rotamerelegy formájában. 49.5 ml Kilíani-reagenst csepegtetünk 13,5 g N-acetil-származék 13,5 ml ecetsawal készített kevert oldatához, az oldatot szobahőmérsékleten másfél óráig keverjük. Vizet és telített sóoldatot adunk hozzá és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, telített káliumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljak. 10,28 g gumiszerű terméket kapunk. A terméket éterből kétszer átkristályosítjuk és így 8,30 g prizma alakú 17j3-(N-acetil-metil-amino)-5a-androsztán-3,I6-diont kapunk. Op.: 185-198 °C (bomlik), [a]D = -207° (C = 0,9 kloroformban). 8,2 g dion 123 ml metanollal készített, kevert szuszpenzióját jeges vizes fürdőben lehűtjük és részletekben 5,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá 30 percen keresztül. 2 óra múlva vízzel kicsapjuk a terméket színtelen szilárd anyag formájában, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és szárítunk. Az elegyet etanolból háromszor kristályosítva 4,82 g 17/3-(N-acetil-metil-amino)-5a-androsztán-3/3,16/3-díolt kapunk. b) 17/3-(N-Metil-amino)-5a-androsztán-3í3,16/3-diol 4,8 ml 10 n káliumhidroxidot adunk 4,8 g 17/3-(N-acetil-metil-amino)-5a-androsztán-3(3,16/3-dio[ 96 ml etanollal készített kevett szuszpenziójához és a kevert elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óráig melegítjük. 5 perc múlva tiszta oldatot kapunk és a szilárd terméket 30 perc múlva kicsapjuk. Az elegyet lehűtjük, vizet, majd telített sóoldatot adunk hozzá és a terméket leszűrjük, majd vízzel mossuk. Vizes etanolból történő kristályosítás után 3,5 g 170-(metil-amino)-5a-androsztán-3/3, 160-diolt kapunk prizmák formájában. Op.: 214-253 °C. X. példa 17/3-(N-met iI-amino)-5a-androsztán-3(3,1 6/3-diol-(Z)-2- -buténdioát (1:1) (só) 1,1 g maleinsav 30 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 3,05 g 170-(N-metil-amino)-5a-androsztán-3/3, 16|3-diol 600 ml metanollal készített oldatához, az oldatot betöményííjük, aktív szénnel kezeljük és leszűrjük. A szú'rletet bepárolva 3,9 g habos terméket kapunk, amelyet acetonból kristályosítva 3,19 g 17/3-{N-metil-amino)-5a-androsztán-3j3,16j3-diol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) keletkezik. Op.: 126-129 °C és 184-187 °C, [a]D = = +21,2° (c = 1,05 metanolban). 17/3-Amino-5a-androszíán-30,l 6a-diol 15,3 g 3/3,16a-bisz(acetiloxi)-5a-androsztán-17-ont 150 ml 30 %-os hidroxilamin-hidrokloridban oldunk és az oldatot 1 óra hosszat keverjük. 7 g nátriumacetátot adunk hozzá és még egy óra hosszat keverjük. Vizet adunk hozzá és a kivált terméket leszűrjük és vízzel mossuk. A nyers terméket metilénkloridban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A 11,7 g maradékot felhasználjuk a következő lépésnél. Táborán 257 ml 1 mól tetrahidrofurános oldatát hozzácsepegtetjük 11,7 g 3/3,16a-bisz(acetil-oxi)-5a-androszrán-17-on-oxim-acetát 257 ml tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 0 °C-ori nitrogén-atmoszférában. Az oldatot szobahőmérsékleten egész éj|el állni hagyjuk, majd 35 ml vizet adunk óvatosan a 0 6C-ra lehűtött, kevert oldathoz. A tetrahidrofuránt ledesztilláljuk is 400 ml etanollal és 12 ml 4 n nátriumhidroxid-oldattií helyettesítjük. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 3 óráig melegítjük. Az oldatot koncentráljuk és lehűtjük, 100 ml vizet és 12 ml koncentrált sósavat adunk hozzá és vízfürdőn 1 óráig melegítjük. A lehűtött oldathoz 2 n vizes nátriumlúdroxid-oldatot adunk, ezzel kicsapjuk a tern éket, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és vákuumban szárítunk. 6,7 g 17/3-amino-5a-androsztán-3j3,16a-dio’t kapunk. Op.: 234-237 °C (bomlik), [a]D = -3,8° (C 1,1 metanolban). XII. példa 1 7/3-Amino-5a-androsztán-3/3,16a-diol-(Z)-2-buténcioät (1 : i) (só) 2,5 g maleinsav 25 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 6,6 17/3-amino-5a-androsztán-30,16a-diol 300 ml etanollal készített oldatához. Az oldószert lepároljuk és a miradékot metanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. 3,1 g 17/3-amino-5a-androsztán-3/3,16a-diol-(Z)-2-buténöioát (1:1) (só) prizmákat kapunk. Op.: 193-197 °C, [a]£1 = -9° (c = 0,9 metanolban). XIII. példa 1 7a-Amino-5a-androsztán-3/3,16a-diol-3-acetát i 1 g 3/3,16a-dihidroxi-5a-androsztán-17-on-diacetát 555 ml 50 %-os etanol/ammónia eleggyel készített oldatát 25 percig keverjük szobahőmérsékleten. 5,5 g nátriunbórhidrídet adunk hozzá és az oldatot további 25 percig keverjük, majd besűrítjük. Vizet adunk az elegyhez és az ennek hatására kicsapódott terméket metiiéndikloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot hidrokloriddá alakítjuk, a reakcióclegyből könnyen izolálható a vízben oldhatatlan 17a-ara no - 5a - androsztán-3/3,16a-dioI-3 -acetát -hidroklorid, prizmák formájában. Termelés 4 g. Op.: 220 °C (gőzölög), [a]tjMS0 = —31° (C = 1,3). A vizes szűrlethez 2 n nátiiuinhidroxidot adunk, ezzel zselatinszerű szilárd ter-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
