185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 185 ^41 karbamát- vagy sóképzésscl (aminocsoport) (v/ és vi/ eljárás). A 17-(alkil)-aminocsoportot karbamátja formájában úgy védhetjük, hogy a 17-(alkil)-amint halogénhangyasavalkil- vagy arilészterrel, pl. klórhangyasavbenzilészterrel kezeljük és így a megfelelő aril- vagy alkilkarbamátot kapjuk. A dekarboxilezést hidrogenolízissel végezzük megfelelő oldószerben, pl. ecetsavban vagy metanolban, nemesfémen, pl. palládiumon, szénen és így visszakapjuk •a 174alkil)-amint. A hidroxilcsoportokat ismert módon acilezhetjük, pl. szerves karbonsavval vagy annak reakcíóképes származékával, pl. anhidridjével vagy savkloridjával reagáltatjuk a szteroidot, vízmegkötőszer, vagy bázis, pl. piridin jelenlétében. Ha a 3- és/vagy 16-helyzetben vagy az aminocsoportban acilcsoportok vannak jelen, akkor ezek hidrolizálhatók, és a hidrolízist pl. lúggal végezhetjük és a szabad hidroxil- vagy amínocsoportot kapjuk. Ha egy A4, A5 - vagy 5a-H-vegyület 3-helyzetében hidroxilcsoport van, akkor ez a megfelelő oxocsoporttá oxidálható ismert módszerekkel, pl. krómsavval, kénsav jelenlétében az Oppenauer-módszerre! (iii/ eljárás). A 3- és/vagy 16-helyzctben adott esetben jelenlevő acilcsoportot 1-4 szénatomos alifás karbonsavból, pl. ecetsavból, propionsavból vagy benzoesavból vezethetjük le (v/ eljárás). A 3 és/vagy 16-helyzetben adott esetben jelenlevő hidroxicsoportot alifás vagy heterociklusos étercsoporttá, pl. metil-, etil-, buti!- vagy tetrahidropiraniléter-csoporttá stb. alakíthatjuk ismert módon (vi/ eljárás). Az oxocsoport védelmére használt acetálcsoportokat, pl. az etiléndioxi- vagy dimetiloxicsportot a 3-helyzetben könnyen lehasíthatjuk ásványi savval vagy kénsavval szobahőmérsékleten történő kezelés hatására, vagy mérsékelten melegítjük híg ecetsavval. A 17-arnino-vegyületek savaddíciós sóit ügy állíthatjuk elő, hogy az aminovegyületet szervetlen savval, pl. sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavvai, salétromsavval vagy szerves savval, pl. cítromsawal, piroszőlősawal, borostyánkősavval, maiéin savval vagy szulfonsavakkal kezeljük (vili/ eljárás). Az I általános képletű vegyületek enantiomerjeit a . találmány szerint a természetes izomerek előállításához hasonlóan a kiindulási anyagok enantiomerjeiből, pl. ent-epiandoszteronból, ent-ösztronból állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyületek racemátjait racém kiindulási anyagokból, pl. dl-ösztronból kapjuk. A kiindulási anyagként használt 1-és dl-szteroidokat az irodalomban leírták és totál szintézissel állították elő. Az intermedierek vagy végtermékek racém elegyek optikai antipódjaikká rezolválhatjuk a szokott módon, pl. krornatografálással vagy kristályosítással (IX/ eljárás). A találmány szerint előállított vegyületeket gyógyászati készítmények'hatóanyagaiként használhatjuk. E célból a vegyületeket összekeverjük egy vagy több gyógyászatilag elfogadható nem toxikus hordozóval és/vagy a szokásos segédanyagokkal, amelyek enterális, orális vagy parenterális alkalmazásra, pl. injektálásra alkalmasak. A hatásos orális dózis 0,5—25 mg/kg között és a hatásos intravénás dózis 0,1-10 mg/kg határok között változhat. Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. I. példa a) 17a-Azido-16/3-hidroxi-5a-androsztán-3-on 20.5 g nátriumazid 47,5 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 25 g 16(3,170-epoxi-5o:-androsztán-3-on 266 ml dimetilacetamiddal készített kevert szuszpenziójához és a kevert eiegyet visszafolyató hütő alatt 24 óráig melegítjük, eközben oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük, vizet adunk hozzá, a terméket ezzel kicsapjuk és a kapott gumiszerű anyagról a vizes réteget dekantáljuk. A terméket metiléndikioridban feloldjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárolva 24,5 g gumiszerű sárga anyagot kapunk. Éterből történő átkristályosítás után 7,4 g 17a-azido-l 6/3-hidroxi-5a-androsztán-3-ont kapunk. Éterből további kristályosítás hatására analitikai mintát kapunk. Op.: 167-170 °C, [a]D = = +45°(C= 1,2). 17 g anyalúgot felveszünk metilénkioridban és az oldatot szilikagél oszlopon (11-szer másfél) keresztül szűrjük. Az eluátum bepárlása után a maradékot éterből kristályosítjuk és így további 1,3 g 17a-azido-16(3 hidroxi-5o:-androsztán-3-orit kapunk. Az anyalúgot heptán és aceto n 4:1 arányú elegyéből kristályosítva és éterből átkristályosítva 4,0 g 16a-azido-17(3-hidroxi-5a-androsztán-3-ont kapunk prizmák tormájában. Op.: 165-167 °C, [ajD= -33° (C= 1,1). b) 17a-Azido-16|3-hidroxi-5a-androsztán-3-on-etilénacetál 0,54 g p-toluolszulfonsavat hozzáadunk 8,4 g 17a-azido-16j3-hidroxi-5a-androsztán-3-on 8,4 ml etilénglikollal és 16,8 m! trietilartoformiáttal készített kevert szuszpenziójához. Az eiegyet felmelegítjük és így oldatot kapunk, melyet szobahőmérsékleten 35 percig állni hagyunk. 5 % vizes nátriumkarbonátot és vizet adunk hozzá és így gumiszerű terméket kapunk, melyet forró vízzel történő dekantálással mosunk és 9 g terméket kapunk. Éter és hexán elegyéből átkiistályosítva 6,5 g 17o-azido-16/3- -hidroxi-5a-androsztán-3-o»-eti!énacetáh kapunk prizmák formájában. Op.: 112-116 °C, [a]D = +28° (C 1,1). c) 17a-Amino-lő/3-hidroxi-5a-androsztán-3-on-etiiénacetál 6.5 g 17a-azido-16(3-hidroxi-5a-androsztán-3-on-etilánacetál 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 1,63 g lítium-alumínium-hidrid 18 ml tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on. 20 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a kevert eiegyet másfél óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az eiegyet lehűtjük, vizet csepegtetünk hozzá és a szilárd terméket dikaliton keresztül leszűrjük. A szűrőt forró kloroformmal mossuk és az összeöntött szűrleteket és mosott folyadékokat bepárolva 6 g szilárd terméket kapunk. Kloroform és etanol elegyéből átkristályosítva 17a-amino-16í?-hídroxi-5a-androsztán-3-on-etilénacetált kapunk prizmák formájában. Op.: 254- 258 °C, [a]D = -12° (C 1,1). 2 5 10 10 20 25 30 30 40 45 50 55 60 65 4
