185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 185 441 2 b) 17(3-Meíilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3- -(n-propiléter)-metánszulfonát (1:1) (só) A XXXVIIIa) példa szerinti módszerrel, n-propi!jodidot használva etiljodid helyett, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 218-228 °C, [a]D = +45,7°. XXXIX. példa ent-17/3 -Metilamino-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16a-dió 1 5,0 g ent-17(3-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-metilétert 200 ml hidrogénbromid-oldatban 100 °C-on két és fél óráig melegítünk. Semlegesítés után 3,8 g cím szerinti vegyületet izolálunk. Op.: 240-244 °C, (bomlik), [a]D = -47,5° (c = 1 dirnetilszulfoxidban). XL. példa 1 Iß - Metilamino - ősztra-1,3,5( 10) - trién -3,1óa-dió 1-3--észterek, maleátok (1:1) (sók) 17(1 - metilamino - ösztra -1,3,5(10) - trién-3,16a-diolt káliumkarbonátot tartalmazó vizes acetonban klórhangyasavbenzilészterrel reagáltatunk és a 17-benzilkarbonátot kapjuk. A 17-benzilkarbonátot ecetsavanhidrid piridines oldatával acetilezzük és így a 3-acetátot kapjuk. Ecetsavas palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával végzett hidrogénezéssel a karbanát könnyen dekarboxileződik és a 17(3-metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-acetát keletkezik. Op.: 194-196 °C, [a]D = +33,6° (c = = 1,0 etanoiban) (maleát). Ha a 17-benzilkarbamátot nátriumhidrid tetrahidrofurános oldatával, majd pivaloilkloriddal kezeljük, a 3-pivalátot kapjuk. Metanolban palládium/csontszén katalizátor alkalmazásával hidrogénezünk és így 17(3-metilamino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-dioi-3 -pivalátot kapunk.A maleát op.-ja: 196-199 °C, [a]D = 35,6° (c = 1,0 etanoiban). Hasonló módon a pivaíoilklorid helyett propionil-kloridot alkalmazva 17(3-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-propionátot kapunk. A maleát op.-ja: 182— 185 °C, [a]D = +33,8° (c = 1,0 etanoiban). XL1. példa 17(3 - Metilamino-5a-ösztrán-3/3,16a-diol-hidrok!orid A III. és IVa) példában leírt módon 3(3,16a-dihidroxi-5a-ösztrán-17-on-diacetátot 17/3-metiiamino-5a-ösztrán-3(3,16a-diollá és a VIII. példa alapján ennek hidrokloridjává alakítunk. Op.: > 300 °C (bomlik), [a]kSe0H = = +5,5°. XLII. példa a) 1 -Me(iI-l7(3-dinieti!amino-ösztra-l ,3,5(10)-ticn-3,1 őa-diol-hidroklorid A XXVI. példában leírt módon l-metil-17(3-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16adiolt a megfelelő 17(3-dimetilamino-származékká alakítunk, majd hidrokloriddá alakítjuk, op.: 265-310 °C (bomlik). [a]£Ie0H = 117,5°. b) l-Metil-17(3-dimetilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-acetát-hidrokloriü A XXXVII. példában leírt módon a XLIIa) példa szerinti vegyületet a megfelelő 3-acetáttá alakítjuk, melyet hidrokloridjává alakítunk. Op.: 251—256 °C, [aj^j° = = 51,1°. XLIII. példa a) 17(3-Metilamino-5(3-androsztán-3a,16a-diol-maleát A III. és IV. példa szerint 3a,16a-dihidroxi-5(3-androsztán-17-on-díacetátot a cím szerinti vegyületté alakítunk. Op.: 203-205 °C, [aj^OH = -t-3>3°. b) 17ß-Metilamine 5í3-androsztán-3a,16(3-diol-maleát A VII. példa szerint 17(3-metilamino-5(3-androsztán-3a,16a-diol-3-acetátot a cím szerinti vegyületté alakítunk. Op.: 180-184 *C (bomlik), [aj^eOH = +32,8°. XLIV. példa 1-Metil -17(3-metilamino-ösztra -1,3,5(10)-tién-3,16a-diol-3-acetát-(Z)-2-buténdioát A XXXVII. példában leírt módon a XXXIIIa) példában leírt vegyületet 3-acetáttá alakítjuk, majd (Z)-2-buténdioáttá. Op.: 194,5—198 °C, [a]D = +114,9 (kloroformban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képleíű ar.drosztán- és ösztránsorozathoz tartozó új szteroidok és gyógyászatilag elfogadható nem toxikus savaddíciós sóik - ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy egy adott esetben halogénnel helyettesített rövidszénláncú alkán-karbonsavból levezethető acil-, előnyösen trifluoracetilcsoport, Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, R3 jelentése szabad, vagy rövidszénláncú aikánkarbonsawal észterezett vagy tetrahidropiránna! éterezett hidroxilcsoport, az A gyűrű (1), (2) vagy (3) általános képletű, ahol je- R4 lentése szabad, vagy benzoesawaí vagy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett vagy rövidszénláncú alkanollal éterezett hidroxilcsoport, R5 jelentése oxigénatom vagy H(R7) általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 3a- vagy 3j3-helyzetű szabad, vagy rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett hidroxilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, a szaggatott vonalak a 4,5- vagy 5,6-helyzetben, adott esetben jelenlevő kettős kötést jelentik — valamint ezek enantomerjei és racemátjaí előállítására, azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
