185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 185 441 2 A hidrokloridot a szokott módon prizmák formájában kapjuk, metanol és dietiléter elegyéből történő átkristályosítás után a termék 280 °C felett bomlás közben olvad. [a]D = +50° (c = 1,0 dimetilszulfoxidban). 5 b) d 1 -17/3-Metilamino -ösztra-1,3,5 ( 10)-trién-3,16a-dioí-3-metiléter és hidrokloridja A XXVIIIa) példában leírt eljárást hajtjuk végre, kiindulási anyagként dl-3,16a-dihidroxi-ösztra-l ,3,5(10)-10 -trién-l7-on-16-acetát-3-metilétert használunk és a cím szerinti vegyületet, valamint hidrokloridját állítjuk elő. c) ent-17j3-Metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-metiléter és hidrokloridja. 15 ent-1 Iß - Metilamino - ösztra-1,3,5( 10) -trién-3,16a-diol-metilétert kapunk, melynek op.-ja: 164—166 °C és [a]D = -55,8° (c = 1,0 kloroformban) oly módon, hogy a XXVIIb) példa dl-3-metiléterét kámfor-10-szulfonsav- 20 val rezolváljuk, így a diasztereoizomer-elegyet kapjuk, melyet frakcionált kristályosításnak vetünk alá, majd lúgosán hidrolizáljuk. A szokásos savaddíciós sóképzéssel a hidroklorid-sót kapjuk. Op.: 285 °C felett (bomlik), [a]D = -50,5° (c = 1,0 dimetilszulfoxidban). 25 XXIX. példa a) 17/3-Metilacetamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a- 30 -diol-16-acetát-3-metiléter 18,9 g 170-Metiiamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-diol-3-metilétert 56,6 ml piridinben szuszpendálunk és 28,4 ml ecetsavanhídrídet adunk hozzá. Az elegyet két 35 és fél óráig gőzfürdőn melegítjük és fél óra múlva egy oldatot kapunk, melyet szobahőmérsékletre lehűtünk és 1 liter vizet adunk hozzá. A kapott olajat diklórmetánnal extraháljuk és az extraktumokat 2 n sósavval és vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepárlás 40 után 24 g (100 %) 17(3-metilacetamído-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-16-acetát-3-metiléterek nyers izomer elegyét kapjuk, sárga gumi formájában. b) 17/3-Metilacetamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a- 45 -diol-3-metiléter 24,0 g 17ß-Metilacetamido-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol-16-acetát-3-metiIétert 480 ml etanolban oldunk és 31 ml 2 n vizet nátriumhidroxid-oldatot adunk 50 hozzá. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 óráig melegítjük, majd a lehűtött oldathoz 4,1 liter vizet, adunk és a kicsapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk. Metanol és éter elegyéből átkristályosítva 17,8 g (83 %) 170-metil-acetamido-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16a-diol-3- 55 -metiléterek izomer elegyét kapjuk. c) 3-Hidroxí-17j3-metilacetamido-ösztra-l ,3,5(10)-trién-16-on-3-metiléter 60 . 15,3 g 17(i-Metilaeelamido-ösztra-l,3,5(i0)-trién-3,16a-diol-3-metilétert 153 ml jégecetben feloldunk és 56,3 ml (8 n) Kiliani-féle reagenst adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten két és fél óráig keverjük. Másfél liter vizet adunk hozzá és az elegyet diklórmetán- 65 nal rxtraháljuk. A szerves extraktumokat 5 % nátriumkarb mát-oldattal, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 15 g sárga gumit kapunk, melyet diklormetánban feloldunk és rövid alumíniumoxid-oszlopon keresztül leszűrünk. Diklórmetánnal eluálva 8,4 g tiszta gumit kapunk, melyet diklórmetán és éter elegyéből átkristályosítva 6,8 g (45 %) tiszta 3-hidroxi-17/?-metilacdamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-16-on-3-metilétert kapun!:, prizmák formájában. Op.: 175-180 °C, [a]D = = -228° (c = 0,8 kloroformban). d ) 17ß-Me tilamino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16j3-d iol-3 - -metiléter és hidrokloridja 2,25 g nátriumbórhidridet részletekben hozzáadunk 6,75 g 3-hidroxi-17ß-metilacetamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-16-on-3-metiléter 67,5 ml metanollal készített szuszpenziójához és a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óráig keverjük és 700 ml vizet adunk hozzá. A kicsapott terméket leszűijük és vízzel mossuk. Metanol és éter elegyéből átkristályosítva 4,43 g 17ß-metilacetamido-ösztra-l,3,5 (10 i-trién-3,16|3-diol-3-metiléterek izomer elegyét kapjuk. 4,43 g terméket 88,6 ml etanolban feloldunk és 4,43 mi 10 n vizes káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot másfél óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük 890 ml vizet adunk hozzá és a kicsapott terméket leszűrjük, majd vízzel mossuk. Metanol és éter elegyéből átk;istályosítva 3,46 g (58 %) tiszta 17(3-metilamino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16/3-diol-3-metilétert kapunk prizmák formájában. Op.: 180-182°, [a]D = +90° (c = = 0,8 dimetilszulfoxidban). A hidrokloridot a szokott módon prizmák formájában kapjuk és metanol és dietiléter elegyéből kristályosítva az op.: 300 °C felett van (bomlik). ■ e ) d 1 -17ß-Metilamino-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16ß-diol-3-metiléter és hidrokloridja, A XXlXa)-d) példákban leírt módon dl-17ß-metilamino-ösztra-í,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-metiléterbó'l a cím szerinti vegyületeket kapjuk. XXX. példa a) 17a-Bróm-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16|3-diol-3 -metiléter 26,1 g ösztra-1,3,5(10)-16-tetraén-3-ol-3-metilétert 652,5 ml dimetilszulfoxid és 43,9 ml víz elegyében 12 °C-on szuszpendálunk, majd részletekben 20,7 g N-bróm-szukcinimidet adunk hozzá és az elegyet fél óráig 10 °C alatti hőmérsékleten keverjük. 6 liter vizet adunk hozzá és a kapott emulziót nátriumklorid hozzáadásával megbontjuk. A finom szilárd terméket leszűrjük, vízzel mossuk és diklormetánban feloldjuk. A diklórmetános oldatot nátrium-meta-biszulfit-oldattal, majd vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 37,8 g sötétbarna gumit kapunk, melyet diklormetánban feloldunk és rövid szilíciumdioxid oszlopon keresztül leszűrünk, ily módon gumiszerű 17a-bróm-ösztra-l,3,5 (l l)-trién-3,16^-diol-3-metilésztert kapunk 30,4 g menynyiségben. Termelés 86 %. 13
