185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 185 441 2 b) 16/3,170-Epoxi-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3-ol-3 -metiléter 26,1 g 17a-Bróm-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16/3-diol-3- -metilétert 300 ml metanol és 30 ml 10 n \izes káliumhidroxid-oldat elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót visszafolyató hűtó' alatt másfél óráig keverjük. 3 liter vizet adunk hozzá és a kicsapott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és diklórmetánban feloldjuk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és 20,7 g barna gumiszerű terméket kapunk, melyet szilíciumdioxid-oszlopon kromatografálunk. Toluollal és éterrel történő eluálás után tiszta gumiszerű terméket kapunk, melyet éterből és könnyű petróleumból átkristályosítva tiszta 16í3,17/3-epoxi-ösztra-l,3,5(10)-tríén-3-ol-3-metilétert kapunk prizmák formájában. Termelés 16,6 g (70%), op.: 111-113 °C, [a]D = +I14°(c = 1, kloroformban). c) 17a-Azido ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16/3-diol-3-metiléter 16,45 g 16ű,170-Epoxi-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3-ol-3- -metilétert 175 ml N,N-dimetilacetamidban feloldunk és 20 g nátriumazid 46 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 24 óráig visszafolyató hűtő alatt keverjük. 1,75 liter vizet adunk hozzá és a kapott gumit diklórmetánban feloldjuk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 20,2 g 16a-azido-170-ol és 17a-azido-16/3-oI elegyét kapjuk sárga gumi formájában. A fő szennyeződéseket szilikagél-oszlopon történő szűréssel eltávolítjuk és a kapott 17,43 g elegyet nagynyomású folyadékkromatografálással választjuk el. Toluol és etílacetát 2:1 arányú eíegyével eluálva 6,7 g mennyiségben 16a-azído-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,17ű-diol-3-metilétert kapunk, gumi formájában és 17a-azido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16/3-diol-3-metilétert 8,9 g mennyiségben szintén gumi formájában. d) 17a-Amino-Ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16/3-diol-3-metiléter és hidrokloridja. 8,7 g 17űí-Azido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,l6/3-diol-3- -metiléter 80 ml teíralüdrofuánnal készített elegyét hozzácsepegtetjük 2,2 g lítiumalumíniumhidrid 24 ml tetrahidrofuránnal készített hűtött szuszpenziójához. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt egy óráig keverjük, jeges fürdőn hűtjük és óvatosan vizet adunk hozzá, hogy a lítiumalumíniumhidrid feleslegét elbontsuk. A szervetlen sókat az elegy dikaliton keresztül történő szűrésével távolítjuk el. A szűrökalácsot forró tetrahidrofuránnal és diklórmetánnal mossuk. A szűrletet bepárolva 7,2 g fehér terméket kapunk, melyet diklórmetán, metanol és éter elegyéből kristályosítva 5,85 g 17a-amino-ösztra-l, 3,5(lO)-trién-3,160-diol-3-metilétert kapunk prizmák formájában. Termelés 73 %. Op.: 173—176 °C, [a]D = = +59° (c = 1,3 dimetilszulfoxidban). A szokott módon állítjuk elő a hidrokloridot, melyet metilénklorid és metanol, valamint éter elegyéből átkristályosítunk és a termék 260 °C felett bomlás közben olvad. [a]p = 58° (c 0,9 dimetilszulfoxidban). e) enl-17a-Aminő-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16(3-diol-3- -metiléter és hidrokloridja A XXXa)—d) példákban leírt módon ent-ösztra-1,3,5( 10), 16-tetraén-3-ol-3-metiléterből ent-17a-amino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16/3-diol-3-metilétert kapunk. Op.: 171—175 C, [a]D = -58,7° (c= 1,3 dimetilszulfoxidban), és a hidrokloridja 250 °C fölött bomlás közben olvad [a]D = —58,4 (c = 1 dimetilszulfoxidban). XXXI. példa a) 17a-Formamido-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16j5-diol-3- -metiléter 0,28 g nátriumot hozzáadunk 3,66 g 17a-amino-ösztra-1 ,3,5(10)-trién-3,16/3-diol-3-metilészternek 36,6 ml hangyasavetilészter és 18,3 ml etanol elegyével készített szuszpenzíójához. Kb. 5 perc múlva a kiindulási anyag feloldódik és a termék kezd kicsapódni. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óráig keverjük, majd 500 ml vizet adunk hozzá és a terméket leszűrjük, majd vízzel mossuk. A nyers termék metanolos oldatát leszűrjük, a szűrletet koncentráljuk. Metilénklorid, metanol és éter elegyéből kristályosítva tiszta 17a-formamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16/3-dol-3-metilétert kapunk prizmák formájában. Termelés 3,58g(89,5 %).Op,: 231-233 °C, [a]D = +112° (c = 0,9 dimetilszulfoxidban). b) 117a-Metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16(3-diol-3-metiléter és hidrokloridja 3,46 g 17a-Formamido-ösztra-1.3,5(10)-trién-3,16ű-diol-3-metiléter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 1,73 g lítiumalumíniumhidrid 40 ml tetrahidrofuránnal készített hűtött szuszpenziójához. A kapott elegyet visszafolyatási hőmérsékleten 3 óráig keverjük, jeges fürdőn lehűtjük és óvatosan vizet adunk hozzá, hogy elbontsuk a lítiumalumíniumhidrid feleslegét. A szervetlen sókat dikalitszűró'n keresztül leszűrve távolítjuk el. A szűrőkalácsot forró tetrahidrofuránnal és diklórmetánnal mossuk. A szűrletet bepárolva 3,9 g gumiszerű tiszta terméket kapunk, melyet diklórmetán és éter elegyéből kristályosítunk. 2,62 g (79 %) 17a-met ilamino-ösztra-1,3,5 ( 10)-trién-3,16/3-dio 1-3 -metilétert kapunk prizmák formájában. Op.: 133-135 °C, [ajD = +42° (c = 1,1 dimetilszulfoxidban). A hidrokloridot a szokott módon állítjuk elő és metilénklorid, metanol és éter elegyéből kristályosítva prizmákat kapunk, melyek 270 °C fölött bomlás közben olvadnak. [a]D = +50° (c = 0,9 dimetilszulfoxidban). c) ent-17a-Metilamino-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-3,16/3- -diol-3-metiléter és hidrokloridja. A XXXIa) és b) példák szerinti eljárással ent-17a-amino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16/3-diol-3-metíléterből a cím szerinti vegyületeket kapjuk. Op.: 133-135 °C, [a]D = = —41,6° (c = 1,1 dimetilszulfoxidban) és ahidroklorid op.-ja 260 °C feletti, bomlás közben, [a]D = -49,7° (c = 0,9 dimetilszulfoxidban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
