185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
1 185 441 2-buténdioát-(l : 1) (só) terméket kapunk amorf szilárd anyag formájában. Termelés 130 g (72,2 %), op.: 161- 168 C (bomlik), [a]D = +37,6° (c = 0,89 etanolban). b) dl-17ß-Metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a... -diol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) A XXIVa) példában leírt módszerrel dl-17|3-metiiamino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-dióiból a (Z)-2-butén-dioátját kapjuk. c) ent-17/3-Metiíamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-díol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) A XXIVa) példában leírt módszerrel ent-17(3-metilamino-ösztra-1,3,5 ( 10)-tríén-3, 16a-diolb ól a kiindulási anyag (Z)-2-buténdioátját kapjuk. Op.: 159-167 °C (bomlik). [a]D = -37,8* (c = 0,9 etanolból). XXV. példa 17j3-Metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16jl-diol-nitrát 3,3 g 170-metilamino-ösztra-l,3,5(lO)-trién-3,16j3-diol-hidroklorid 1500 ml etanollal és 11 ml 2 n nátriumhidroxiddal készített szuszpenzióját addig melegítjük, amíg a szteroid teljesen fel nem oldódik. Az oldatot majdnem szárazra pároljuk, így színtelen csapadékot kapunk, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és vákuumban szárítunk. 3,15 g terméket kapunk, melyből 2,15 g-ot 40 ml metanolban és 13,6 ml 1 n salétromsavban szuszpendálunk és az elegyet ismét addig melegítjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot majdnem szárazra töményítjük és a kicsapódott terméket leszűrjük, hideg vízzel mossuk és metanolból kristályosítjuk. 1,6 g 170-metilamino-ösztra-1,3,5( 1 û)-trién-3,16(3-diol-nitrátot kapunk prizmák formájában. Op.: 300 °C fölött bomlik, [a]D = +76° (c 1,2 dimetilszulfoxidban). XXVI. példa a) 17ß-(N-formil-N-metilamino)-ösztra-l, 3,5(10)-trién-3,16a-diol 1,91 g nátriumot részletekben hozzáadunk 6,0 g 17/3- -met ilamino-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diói 60 ml hangyasavetilészterrel és 30 ml etanollal készített szuszpenziójához. A kapott oldatot 2 óráig keverjük, majd ekkor metanolt adunk hozzá, hogy a kicsapódott nátriumsót feloldjuk. Az oldatot 5 n sósavval megsavanyítjuK és 500 ml vizet adunk hozzá, hogy a nyers terméket kicsapjuk. A nyers terméket leszűrjük és vízzel mossuk. Diklórmetán és metanolelegyébőlkristályosítva 5,41 g (82,5 %) 17)3 - (N-formil-N-metilamino) - ösztra - 1,3,5(10)-trién-3,16a-diol rotamer formák elegyét kapjuk prizmák formájában. Op.: 272—276 °C, [a]D = ±0 C (c 1,2 piridinben). b) 17ß-Dimetilamino-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-3,16a-diol 5,41 g 17ß-(N-formil-N-metilamino)-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol 110 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióját 10 °C-on tartjuk, és közben részletekben 5,41 g lítiumalumíníumhidridet adagolunk hozzá. A kapott elegyet 5 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd a lítiumalumíníumhidrid feleslegét víz óvatos hozzáadásával elbontjuk. Az elegyet 500 ml tetrahidrofurán és etilacetát 1:1 arányú elegyével hígítjuk és 3 óráig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A szervetlen sókat leszűrjük és 500 ml tetrahidrofurán és etilacetát 1:1 arányú elegyével mossuk, a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket diklóretán és metanol elegyéből kristályosítjuk és így 3,83 g tiszta 17ß-dimetilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diolt kapunk amorf termék formájában. Termelés 73,9 %, op.: 240-242 °C, [a]D = = +43,4° (c= 1,33 piridinben). c) ent -17ß -Dimetilamino-ösztra-1,3,5 ( 10)-trién -3,16a-dioí A XXVIa) és b) példákban leírt módszert alkalmazzuk. Kiindulási anyagként ent-17/3-metilaminoösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diolt használunk és ent-17ß-dimetiiamino-öszíra-l,3,5(10)-trién-3,l6a-diolt kapunk, Op.: 238-241 °C, [a]D = -43,3° (c = 1,3 piridinben). XXVII. példa a) 17/3-Dimetilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16a-diol(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) 1,7 g 17ű-dimetilamino-Ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diolt 17 ml diklórmetánban oldunk és 0,63 gmaleinsav 6,3 ml metanollal készíteti oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot kis térfogatra besűrítjük és aceton hozzáadása után 1,76 g tiszta 17/3-diinetílarníno-ösztra-l ,3, 5(10)-trién-3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát-(l :1) (só) prizmákat kapunk. Termelés 75,5 %, op.: 188—194 °C [a]D = 36,1° (c = 0,98 metanolban). b) ent-17)3-Dir,ietilamino-ösztra-l,3,5(10)-trián-3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) A XXVHa) példa szerinti eljárást hajtjuk végre és ent-17/3-dimetilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diolból a (Z)-2-buténdioátját (1:1) (só) kapjuk. Op.: 187-193 °C, [a]D = —36° (c = 1,0 in metanolban). XXVIII. példa a) í 7)3-Metilamino-ösztra-1,3,5 ( 10)-trién-3,16a-d íol-3 - -metiléter és hidrokloridja 28,2 g 3,16a-dihidroxi-ösztra-1.35,(10)-trién-17-on- 16-acetát-3-metilétert hozzáadunk 282 ml, 33 %-osetarolos metilamin-oldathoz és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. 14,1 g nátriumbórhidridet adunk hozzá részletekben és az oldat hőmérsékletét 25 °C alatt tartjuk. Másfél óra múlva a metílamint csökkentett nyomáson eltávolítjuk és 2 liter vizet adunk hozzá. A kicsapott terméket leszűijük, vízzel mossuk, metanolban oldjuk és a szennyeződést szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot bepároljuk, étert adunk hozzá és így 24,1 g 17|3-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-metilétert kapunk tűk formájában. Termelés 93 %, op.: 170 °C fölött (bomlik), [a]D = +45° (c 1,2 dimetilszulfoxidban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
