185437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-ösztra- 1,3,5(10)-trién-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 437 kot lítium-difenil-foszfiddal kezeljük a Vili. példában leírt módon és 35 %-os termeléssel kapjuk az l-metoxi-3- -ol-származékot, o.p.: 150-153 °C. XXI. példa d 1 -1,3 -dimetoxi-11 a-metil-8a-ösztra-1,3,5 ( 10)-trién-17-on [(10) képlet - ahol Rí = R2 = metoxicsoport, R3 = = metilcsoport] A XlXd) példa szerint kapott gonatetraén-származékot a lia) példában leírt módon epoxidáljuk, majd a Ilb) példában megadott módon bór-trifluorid-éteráttal kezeljük. A kívánt 17-ketont 17 %-os termeléssel kapjuk. XXII. példa dl -1,3-dimetoxi-l la-metil-8a-ösztra-l ,3,5(10)-trién-17j3-ol [(1) képlet - ahol Rj = R2 = metoxicsoport, R3 = = metilcsoport, R4 = HQ30H)] A 111. példában leírt módon a XXI. példa szerinti 17-ketont redukáljuk és így az ösztratriol-származékot kapjuk 80 %-os termeléssel, op.: 91- 99 °C. XXIII. példa dl-1 la-metit-8a-ösztra-l ,3,5(10)-trién-l ,3,17-triol [(1) képlet - ahol Rj = R2 = hidroxilcsoport, R3 = = metilcsoport, R4 = H((30H)] A XXII. példa szerinti 0,66 g (2 mmól) ösztratriolszármazékot 35 ml diklórmetánnal és 0,66 ml bór-tribromiddal összekeverjük és 30 percig 30 °C-on melegítjük. Az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket éterből kristályosítjuk, termelés: 0,43 g (80 %) 1,3,17-triol, op.: 262-264 C. XXIV. példa d 1 -11 a-metil-8a-ösztra-1,3,5(10)-trién-1,3,17ß-triol-triacetát [(1) képlet - ahol Rt = R2 = acetoxicsoport, R3 = = metilcsoport, R4 = H(ß-acetoxi)] A XXIII, példa szerinti 0,1 g trióit 5 ml piridinben 2 ml ecetsavanhidriddel acetilezzük. 1 óra hosszat 75 °C-on keverjük az elegyet, majd óvatosan vízzel hígítjuk. A szokott módon feldolgozva kvantitatív termeléssel kapjuk a dl-1 la-metii-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-l,3,1713- -triol-triacetátot. Op.: 87-91 °C. XXV példa Észter-hidrolízis 0,2 g XXIV. példa szerinti triacetátot, 0,2 g vízmentes kálium-karbonátot és 5 ml metanolt 20 °C-on 20 óra hosszat keverünk. Az elegyet 2 N sósavval megsavanyítjuk és vízzel hígítjuk. A csapadékot elkülönítjük, szárítjuk és éterből kristályosítjuk. Termelés: 0,13 g 1,3,17-triol, op.: 262- 264 °C. 2 XXVI. példa Éterezés 0,57 g IV. példa szerinti dióit 25 mi metanolban 0,7 g kálium-hidroxid 3,5 ml 85 %-os vizes metanollal készített oldatával kezelünk, majd 1,5 ml dimetil-szulfátta! kezeljük. Az elegyet 15 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A kálium-hidroxidos és dimetilszulfátos kezelést megismételjük. Feldolgozás után 0,5 g 3-metilétert kapunk, op.: 128-130 °C. Fartmkolágiai összehasonlító adatok A 3951 959. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban olyan 8a-ösztra-i ,3,5(10)-trién-származékokat írnak le, amelyek a 11-es helyzetben szubsztiíuálatlanok és az 1-es és 3-as helyzetben oxicsoportot tartalmaznak. A 3465 011. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás a 11-es helyzetben oxi- vagy oxoszubsztituált 8a-ösztradiol-származékokra vonatkozik. A jelen találmány szerint viszont 11 a-(l —4 szénatomos) alkilcsoportot tartalmazó 8o:-ösztradíol-származékokat állítunk elő. Ismeretes, hogy a szteroidoknál az oxi- vagy oxoszubsztituens olyan vegyületeket eredményez, ameyek farmakológiailag teljesen eltérő hatásúak az azonos helyzetben alkilcsoportot tartalmazó vegyületetktol. Ezért ezt a szabadalmi leírást nem is tekinthetjük összehasonlítási alapul. A legközelebb eső vegyületek maguk a 8a-ösztradiolszármazékok, melyek a 3 951 959. sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban szerepelnek. A J. Steroid Biochemistry 6 1483-86. old. (1975)b il ismeretes, hogy a nyúluterus citosol-citoreceptorával szembeni viszonylagos affinitás 38 % a dl-8a-ösztradioinél (IX. vegyület, 1. táblázat, 1486. old., és 100 % az ösztradiolnál, 1. sz. melléklet). A találmány szerinti relatív affinitások a következők: dl -1 la-metil-8a-ösztradiol (IV példa) 99 % en; -1 la-metil-8a-ösztradiol (XVIII. példa) 220 % dl 1 la-etil-8a-ösztradiol (VII. példa) 41% Ezek az adatok illusztrálják a citoreceptorrral szember mutatott meglepő affinitás-növekedést a Ila-alkil-szubsztituens, különösen a lla-metílszubsztituens 8a-ösztradiolba való bevezetése következtében. Az irodalom szerint (Liebigs Ann. Chem. 705 (1965), 221 old. az s. c. vaginotrop hatás (Allen Doísy teszt) ugyanolyan a 8a-ösztradioI esetében, mint az ösztradioinái. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ■8
