185437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-ösztra- 1,3,5(10)-trién-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 437 2 Az alábbi s. c. vaginotrop hatás-adatokat határoztuk meg a találmány szerinti vegy öleteknél : (8a-ösztradiol = = 200) dl-1 la-metil-8a-ösztradiol 125 11 a-metil-8a-ösztradiol 100 ent-1 la-metil-8a-ösztradiol 2000 dl-1 la-etil-8a-ösztradíol 250 humán miometrium citoszolban sokkal nagyobb, mint az (e) vegyületé és az ösztradiolhoz képest és az ismert ösztrogén 17a-etinil-ösztradiolhoz képest is nagyobb az affinitása az új (b) vegyületnek. Szabadalmi igénypontok Az s.c. uterotrop adatok a következők: (8a-ösztradiol = 200) 10 dl-1 la-metil-8a-ösztradiol 40 1 la-metil-8a-ösztradiól 40 ent-lla-metil-8a-ösztradioI 400 d 1 -11 a-etil-8a-ösztradiol 20 15 A vaginotrop és uterotrop adatok összevetése megoszlást mutat az uterotrop hatás javára. Ez teljesen ellentétes a 3951 959. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásbeli adatokkal (34 oszlop, 1. táblázat) a 11-helyzetben szubsztituálatlan 8a-ösztradiol-szárma- 20 zékokra vonatkozóan, ahol túlnyomórészt vagíntrop hatást találunk. Alien-Doisy teszttel vizsgáltuk még a találmány szerint előállított vegyületeket ösztrogén (vagintrop) hatásra, továbbá uterotrop hatásra és az ösztrogén recep- 25 tor iránti affinitást vizsgáltuk a humán miometrium frakciójában 8ft-ösztradiollal összevetve. Eredmények: Alien-Doisy teszt (ösztrogén hatás) patkányon: Vegyidet £77so ß (s.c.) (a) dl-lla-metil-8a-ösztradiol (IV. pl.) 0,25 (b) 1 tó-metil-8a-ösztradiol (XVII. pl.) 0,2 (c) dl-lIa-etil-8a-ösztradíol (VII. pl.) 0,5 (d) dl-1 la-metil-17a-etinil-8a-ösztradiol 35 (XIV. pl.) 0,25 (e) 8a-ösztradioI (ismert) 0,4 Uterotrop hatás vizsgálata patkányon: Vegyidet EDsoiig(s.c.). 40 (a) (b) (c) (d) (e) 0,01 0,01 nem meghatározott 0,005 0,05 45 Humán miometrium citoszolban mért relativ affinitás ösztrogén receptorhoz: Vegyidet affinitás (össztradiol = 100 %) (a) 83 (b) 141 (c) 52 (d) 59 ■(e) 80 17a-.etinil-ösztradíol 115 50 55 A fenti adatok szerint az űj vegyületek hatásos ösztrogének. A 1 la-metil-szubsztituált (b) vegyület és a szubsztituálatlan (e) vegyület összevetése azt mutatja, hogy 60 (1) az Alien-Doisy tesztben a (b) vegyület kétszer olyan hatásos, mint az (e); (2) a (b) vegyület uterotrop hatása ötszöröse az (e) vegyület hatásának és (3) a (b) vegyület affinitása az ösztrogén receptorhoz 65 1. Eljárás (I) általános képletű, a 1 la-helyzetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 8a-ösztra-l,3,5 (lO)-trién-származékok -, ahol a képletben Rí jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú aciloxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-, benzoiloxi-, vagy rövidszénláncú aciloxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy R, és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű, R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése oxigénatom vagy (aX) (ßY) — ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkinilcsoport, Y jelentése hidroxilcsoport vagy rövidszénláncú aciloxicsoport-, ezek enantiomerjeinek és racém elegyeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (7) általános képletű ciklopentenol (Z)-olefin-poliént - ahol R3 ;elentése a fenti, Rs és R6 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú aciloxi — vagy benzoiloxicsoport, legalább egyikük azonban hidrogénatomtól eltérő jelentésű, R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R8 jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R8 hidrogénatomot jelent, ha R? metilcsoport és Rs metilcsoportot _.elent, ha R7 hidrogénatom — Lewis savval sztereoszeicktív ciklizálunk oldószerben, majd a kapott (8) általános képletű 1 la-alkil-17-metiI-8a-gona-l ,3,5(10), 13 (17) tetraént - ahol R2, R2, R3 jelentése a fenti - egy peroxisawal epoxidáljuk és az epoxidgyűrűt gyenge savval felnyitjuk és kívánt esetben a akpott (10) általános képletű 11 tt-( 1 —4 szénatomos)-alkil-13-metil-17-keton — ahol R,, R2, R3 jelentése a fenti - a gyűrűjének egy hidroxilcsoportját észterezzük vagy éterezzük vagy egy rövidszénláncú alkoxicsoportot vagy egy észtercsoportot hidroiizálunk és/vagy a 17-oxocsoportot fémdiidriddel redukáljuk vagy egy alkinilfémszármazékkal alkilezzük és/vagy a 17-hidroxilcsoportot acilezzük, és/vagy a racémelegyet rezolváljuk. 2 Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított 8a-ösztra-l ,3,5(10)-trién-származékot - ahol R], R2, R3, R4, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott -, annak enantiomerjét vagy racém elegyét gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 3 A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) képletű vegyületeket alkalmazunk,. ahol a képletben Rj jelentése hidroxilcsoport, hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxi-, benzoiloxi- vagy rövidszénláncú aciloxicsoport; Rj jelentése hidrogénatom vagy azonos Rí jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy R] és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő és előnyösen R, jelentése hidrogénatomtól eltérő; R3 jelentése metil- vagy etilcsoport R4 jelentése oxigénatom, (aX) (0-OH) vagy (aX) és (Jl-Chicetil) csoport. 9
