185437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-ösztra- 1,3,5(10)-trién-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 437 XVIII. példa 2 felforraljuk, majd lassan 0 °C-ra hűtjük. 4 óra hosszat 0 °C-on állni hagyjuk, a kapott terméket leszívatjuk. 0,92 g nyersterméket kapunk. A szűrietet 16 ml-re bepároljuk és beoltókristály hozzáadása után 16 óra hosszat állni hagyjuk 0 °C-on. A kapott terméket leszívatjuk és 0,62 g anyagot kapunk. A szűrletet bepároljuk, ismét átkristályosítjuk 10 ml metanolból. 0,18 g kristályt kapunk, tehát összesen 1,72 g kristályos anyagot állítottunk elő. c) 1,72 g (2,3 mmól) XVb) példa szerint előállított kristályos cinkonin-sót 17 ml metanolban szuszpendálunk és 0 °C-on 35 ml 3 n kénsavval kezeljük. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük 0 °C-on. A kapott anyagot leszívatjuk, addig mossuk vízzel, amíg semleges nem lesz, szárítjuk és dikiórmetán és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,99 g d-hemiftalátot kapunk, amely 225 C-on olvad, [a](5 = +42,3° (kloroform), termelés: 95,5 %. d) 0,99 g (2,2 mmól), a XVc) példa szerint kapott d-hemiftalátot 22 ml metanolban oldjuk. 1,30 g (23 mmól) kálium-hidroxidot adunk hozzá és a kapott elegyet lehűtjük, majd vízzel összekeverjük és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5 ml éterből átkristályosítjuk. Így 0,19 g optikailag szennyezett terméket kapunk kristályos formában, op.: 129—133 °C, [a]p = +9,5° (kloroform) és az anyalúg bepárlásával 0,41 g optikailag tiszta 1 la-metil-8a:-ösztradiol-3-metil-étert kapunk, amely 122—125 °C-on olvad, [a]2p = +19,5° (ídoro■ form). XVI. példa ent-1 la-metil-8a-ösztradiol-3-metil-éter [(1) képlet - ahol Rj = metoxicsoport, R2 = hidrogénatom, R3 = metilcsoport, R4 = H(|30H)] A XVb) példa szerint kapott anyalúg bepárlásával 1,86 g alacsonyan olvadó cinkonin-sót kapunk. Ezt a sót a XVc) példa szerint 3 n kénsawal elbontva 0,94 g 1-hemiítaiát keletkezik (84 %), amely 225 °C-on olvad, [a]g = -40>8° (kloroform). ; A XVd) példa szerint, e terméket elszappanosítva 0,49 g (76 %) ent-1 la-metil-8a-ősztradiol-metil-étert kapunk, amely 122-126 °C-on olvad, [o:]^ = -17,7° (kloroform) és keletkezik továbbá 0,18 g optikailag kevésbé tiszta termék, amely 129-132 °C-on olvad és [a] 0 = -10,0° (kloroform). XVII. példa 1 la-metil-8a-ösztradiol [(1) képlet - ahol Rj = hidroxilcsoport, R2 = hidrogénatom, R3 = metilcsoport, R4 = H(/30H)] A XVd) példa szerinti metilétert a Vili. példában leírt módon demetilezzük. A nyersterméket szílikagélen kromatografálással tisztítjuk, hexán és aceton 8:2 arányú elegyével eluáljuk. A 11 a-metil-8a-ösztradiolt kvantitatív termeléssel izoláljuk. Op.: 183-185 °C, [a]2^ = +26,1° ítetrahidrofurán). ent-1 la-metil-8a-ösztradiol [(1) képlet — ahol R, = hidroxilcsoport, R2 = hidrogénatom, R3 = metilcsoport, R4 = H((30H)] Ezt az enantiomert a XVI. példa szerinti enantiomeiből kapjuk a VIII. és XVII. példákban leírt módon. Op.: 182-184 °C, [ö]q = —23,4° (tetrahidrofurán). XIX. példa a) 3-(3,5-dimetoxi-fenil)-propil-trífenil-foszfónium-bromid [(2) képlet - ahol R5 = R6 = metoxicsoport, A: = P (fenil)3] 25,8 g (0,10 mól) l (3-brómpropil)-3,5-dimetoxi-benzol, 32,0 g (0,12 mól) trifenil-foszfin és 50 ml toluol elegyét 16 óra hosszat melegítjük 110 °C-on. A reakcióelegycä lehűtjük és a kapott anyagot leszűrjük. A kristályokat toluollal mossuk és szárítjuk. Termelés; 50,7 g foszfónium-bromid (97 %), op.: 171—172 °C. 1) dl-(Z)-l-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-7-{5-metil-2- -furil)-3-heptén [(4) képlet - ahol R3 = R7 = metilcsoport, R5 = = R6 = metoxicsoport] A XIXa) példa szerint kapott foszfónium-sót Wittigkondenzálásnak vetjük alá egy Ib) példa szerint kapott aldehiddel az Ic) példában leírt módon. A cím szerinti termék (Z)-izomerjét 82 %-os termeléssel kapjuk, a termék kb. 10 % (E)-izomert tartalmaz. c) dl-(Z)-2-[6-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-3-hexenil]-3-metil-2-ciklopentenon [(6) képlet - ahol R3 = R7 = metilcsoport, R5 = x Re = metoxicsoport] A XlXb) példa szerinti terméket az Id) példában leírt módon reagáltam a kívánt ciklopentenont kapjuk. A 90 % (Z)- és 10 % (E)-izomer-tartalmú elegyből a tiszta (Z)-izomert 72 %-os termeléssel izoláljuk. d) d 1 -1,3-dimetoxi-l la,l 7-dimetil-8a-gona-l ,3,5(10), 13(17)-tetcaén [(8) képlet — ahol Rí = R2 = metoxicsoport, R3 = = metilcsoport] A XlXc) példában előállított (Z)-izomert redukáljuk és az le) példában leírt módon ciklízáljuk. A tiszta gonatetraén-származékot metanolból történő kristályosítással kapjuk 64 %-os termeléssel, op.: 81—82 °C. XX. példa d I -1 -metoxi-11 a,l 7-dimetil-8a-gona-l ,3,5( 10,13( 17)-titraén-3-ol [(8) képlet - ahol R! = hidroxilcsoport, R2 = metoxicsoport, R3 = metilcsoport] A XIXc) példa szerint kapott gonatetraén-származé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
