185430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-klór- vagy 6-bróm- 1,2-dihidro- 3H-pirrolo [1,2-a]pirrol- 1-karbonsav-származékok előállítására
1 185 430 zoil)-6-klór-l ,2-dihidro-3H-pirrolo [1,2-a] pirrol-6-karboxilát helyett metil-5-(4-metiltio-benzoil)-6-bróm-l ,2-dihidro-3H-pírrolo[l ,2—a]pirrol-6-karboxilát-ot használunk. így kapjuk a metil-5-(4-metilszulfInil-benzoil)-6- -bróm-l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2—a}pirrol-6-karboxilát-ot. 16. példa A. 5-(4-MetilszulfInil-benzoil)-6-klór-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-ajpirrol-1 -karbonsav előállítása A 12. példában megadottakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy a metil-5-benzoil-6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2—a]pirrol-l-karboxilát helyett a metil-5-(4-metilszulfinil-benzoil)-6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-~a]pirrol-l-karboxilát-ot használjuk. így kapjuk az 5 -(4-metilszulfinil-benzoil)-6-klór-1,2-dihidro-3H-pirrolo{1,2—a]pirrol-l-karbonsav-at. B. 5-(4-Metilszulfinil-benzoil)-6-bróm-l ,2-dihidro-3H-pirrolof 1,2-a]pirrol-l-karbonsav előállítása A 12. példában megadottakkal azonosan dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy a metil-5-benzoil-6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2—a]pirrol-l-karboxilát helyett metil-5-(4-metilszulfinil-benzoil)-6-bróm-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2—a]pirrol-l-karboxilát-ot használunk. így kapjuk az 5-(4-metilszulfinil-benzöil)-6-bróm-l ,2-dihidro-3I I pirrolo[ 1,2-ajpirrol-1-karbonsav-at. 17. példa Metil-5- (p-metilszulfonil-benzoil) -6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2—ajpirrol-l-karboxilát előállítása A. 1,13 g metil~5-(4-metiltio-benzoil)-6-klór-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2—ajpirrol-l-karboxilát (3,23 mmól) 100 ml száraz diklór-metánban készített, 0 °C hőmérsékleten tartott oldatához keverés közben hozzáadjuk 1,9 g (9,69 mmól) m-klór-perbenzoesav 20 ml száraz diklórmetánban készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 40 percig keverj ük ezen a hőmérsékleten és 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, telített vizes nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket (2,2 g) szilikagél (110 g) oszlopon kromatografáljuk. A kromatogrammot először hexán/etil-acetát (7:3), majd etil-acetát/hexán (1:1) eleggyel fejlesztjük ki. A kapott terméket (0,84 g) açeton-hexán-elegyből kristályosítjuk és így kapunk 0,74 g metil-5- (p-metilszulfonil-benzoil) -6-klór-l ,2-dihidro-3H-pirrolof 1,2—a]pirrol-l-karboxilát-ot, amelynek olvadáspontja 155 °C. Kitermelés 60 %. 18. példa 200 mg 5-benzoil-6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2—aj-pirrol-1-karbonsav 5 ml diklór-metánban készített oldatát feleslegben alkalmazott mennyiségű éteres diazometánnal kezeljük és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert és a feleslegben lévő reagenst csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot etilacetát-metanol-elegyből kristályosítjuk. így kapjuk ametil-5-benzoil-6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karboxilát-ot, op.: 106 °C. Kitermelés: 70-90 %. 2 19. példa 300 mg 5-(p-klór-benzoil)-6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav 5 ml metanolban készített oldatához 1 mól ekvivalens nátrium-hidroxid-ot IQ : dunk 0,1 N oldat formájában. Az oldószert felvesszük 2 ml metanolban, majd éterrel kicsapjuk és így a nyers nátrium-5- (p-klór-benzoil) -6-kiór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2—a]pirrol-l-karboxilát-ot kapjuk, amelyet etilacetát-hexán-elegybői kristályosítunk. 15 'JV spektrum: 258,5,313 nm(e = 10000,13800) NMR spektrum: (CDCU, DMSO-d6): 2,68-2,89 (m,2H), 3,90 - 4,57 (m,3H), 6,12 (s, 1H), 2Q 7,39 (d,2H,J = 8,4), 7,67 (d,2H,J = 8,4). 2g 20. példa Metil-5- (p-metil-benzoil) -6-klór-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2—ajpirrol-l-karboxilát előállítása Mágneses keverővei és argon (vagy nitrogén) beveze- 3Q lésére szolgáló bevezetőcsővel ellátott háromnyakú gömblombikba beviszünk 1,63 g (10 mmól) N-N-dimetil-p-toluamidot, 0,91 ml (10 mmól) foszfor-oxikloridot és 15 ml vízmentes 1,2-diklór-etánt. A reakcióelegyet 1 órán át argonlégkörben keverjük visszafolyatás közben, majd 35 hozzáadjuk metil-6-klór-l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2—aj-pirrol-l-karboxilát (0,998 g, 5 mmól) 15 ml 1,2-diklór-etánban készített oldatát és a kapott reakcióelegyet további 8 órán át keverjük visszafolyatás közben. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és 40 hozzáadjuk acetát-trihidrát (6,8 g) 30 ml vízben készített oldatát, majd további 2 órán át keverjük visszafolyatás közben. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, a szerves fázist elválasztjuk és egyesítjük a vizes fázis diklór-metános extraktumaival. Az egyesített extraktumot telített sóol- 45 dattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá (hexán-etil-acetát 7:3), így kapjuk a metil-5-(p-metil-benzoil)-6-klór-1,2-díhidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l-karboxilátot, op. 50 86 °C diklórmetán-hexán-elegyéből történő kristályosítás után. 21. példa Összetétel 5-benzoil-6-klór-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2—ajpirrol-Mennyiség tablettánként, mg 60 -1-karbonsav 25 gabonakeményítő 20 lakióz, szórva-szárított 153 magnézium-sztearát 2 A fenti komponenseket alaposan összekeverjük és 65 egyszer barázdált tablettákká sajtoljuk. 12
