185419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidszármazékok előállítására
1 185 419 2 ban, hogy a találmány terjedelmét ezzel korlátoznánk. A hőmérsékleti adatok mind az előbbiekben, mind a következőkben Celsius-fokokban vannak megadva. 1. Példa 200 g oxálsav-dimetilésztert 1 liter össztérfogat eléréséig toluollal hígítunk. 943 ml ilyen oldathoz keverés és jeges hűtés közben nitrogénáram alatt hozzáadunk 94,3 g porított nátrium-metilátot, ezt 900 ml toluollal utánaöblítjük, beadagolunk 117,6 g kristályos 30-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on-acetátot, ezt újabb 900 ml toluollal utánaöblítjük, majd az elegyet még hét órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges hűtés közben egymás után 64 ml jégecettel, 136,5 ml trietil-aminnal és 194,2 g p-toluol-szulfonil-aziddal elegyítjük, utánöblítést végzünk 585 ml toluollal, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután félig telített nátrium-klorid-oldatra öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes részt kloroformmal ismételten extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat azután félig telített nátrium-klorid-oldatta! mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga színű, kristályos maradékot három órán át 5,8 liter terc-butil-alkohollal és 1,17 liter 2n kálium-hidroxid-oldattal keverjük, majd félig telített nátrium-klorid-oldatra öntjük és az előbbiekben leírt módon feldolgozzuk. A maradékot metilén-dikloridban oldjuk és 560 g (II aktivitású) alumínium-oxidon át szűrjük. A 10 liter metilén-dikloriddal és 30 liter 4:1 arányú (V/V) toluol------etilacetát-elegygyel kapott eluátumokat vákuumban bepároljuk. A maradéknak metilén-diklorid------éter-elegyből végzett átoldása útján 103 g 21-diazo-3)3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 137—139 °C (bomlás közben). 2. Példa 103 g 21-diazo-3/3-hidroxi-l6-metil-pregna-5,16-dién-20-on, 1,73 liter metilén-diklorid és 1,73 liter éter elegyéhez —10° hőmérsékleten keverés közben és nitrogénáram alatt hozzáadunk 3,42 liter 3n éteres hidrogén-klorid-oldatot, miközben az elegy hőmérséklete kb. 2°-ra emelkedhet. A hűtőfürdőt 15 perc múlva eltávolítjuk, az elegyet 1 kg nátrium-acetátnak 5 liter vízzel készült oldatára öntjük, metilén-dikloridban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kikristályosítjuk. Ily módon 87,65 g 2 l-klór-3/3-hidroxi-l 6- -metil-pregna-5,16-dién-20-ont kapunk, melynek olvadáspontja: 170-172°. 3. Példa 86 g 21-kIór-3(3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on, 800 ml ecetsavanhidrid és 172 ml 2,6-lutidin elegyét sötétben, szobahőmérsékleten, 137 órán át keverjük, majd 4 kg jég és 7,2 liter víz keverékére öntjük és még két órán át keverjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, metilén-dikloridban oldjuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék toluolos oldatát 430 g szilikagélen keresztül szűrjük, majd 18 liter toluollal kimossuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és így 90 g maradékot kapunk, melyet közvetlenül felhasználhatunk a következő reakciólépéshez. Az anyagból egy keveset metilén-diklorid — — éter------pentánelegyből átoldunk, a tisztított 21-klór-3(3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on-acetát 183-186°-on olvad. 4. Példa 91, 45 g nyers 21-klór-3j3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-on-acetát és 1,26 liter metilén-diklorid elegyéhez keverés és jeges vízzel történő hűtés közben 126 g in-klór-perbenzoesavat adagolunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 liter telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és metilén-dikloriddal ismételten extraháljuk. Ezután egymást követően 2,5 liter In nátrium-tioszulfát-oldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 920 g szilikagélen kromatografáljuk. A kezdetben eluált frakciókat, melyeket összesen 7,5 liter toluollal kaptunk, elöntjük. A következő frakciókat vákuumban bepároljuk. A maradékot 920 g szilikagélen kromatografáljuk. A kezdetben eluált frakciókat, melyeket összesen 7,5 liter toluollal kaptunk, elöntjük. A következő frakciókat vákuumban bepároljuk. A kapott maradékokat egyesítjük és meíiléndiklorid-éter-elegyből átkristáiyosítjuk. Az így kapott 70,36 g 21-klór-5a,6a; 16a,17a-diepoxi-3(3- -hidroxi-16|3-metil-pregnán-20-on-acetát csak igen kis mértékben szennyezett a megfelelő 5)3,6|5-epoxiddal és a további műveleteket üyen tisztaságú anyaggal végezzük. Az anyagból kivett minta kromatográfiás úton történő tisztítás után 212-214°-on olvad. Az 5a,6a-epoxidszármazék anyalúgjából metiléndiklorid — éter-elegyből végzett kristályosítás után 18,6 g 21-klór-5j3,6|3; 16a,17a-diepoxi-3j3-hidroxi-16|3- -metil-pregnán-20-on-acetátot kapunk, amit a megfelelő 5a,6a-epoxid csak kis mértékben szennyez, ezért az anyag ebben a tisztasági állapotában alkalmas a további feldolgozásra. Az anyagból kivett minta metiléndiklorid — éter-elegyből végzett többszöri átoldás után 158-160°-on olvad. 5. Példa 13 g 21 -klór-5/3,6/3; 16a,17a-diepoxi-3(3-hidroxi-16(3- -metil-pregnán-20-on-acetáthoz 1.8 liter dioxán és 54 ml tömény kénsav elegyéből 1,3 litert adunk. Hat óra múlva az elegyet telífett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és azt térfogat szerint 7:3 arányú kloroform-alkohoi-eleggyel több ízben extraháljuk. A szerves kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 13,15 g nyers 21-klór-3|3,5«, 6/3,17a-tetrahidroxi-16-metilén-pregnán-20-on-3-acetátot kapunk habos anyag formájában. Ezt 167 ml 2,6-lutidinben oldjuk, majd keverés és jéggel történő hűtés közben 6,13 ml metáriszulfonil-kloriddal elegyítjük és 144 órán át 0-5° hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután jeget adunk, égy órán át tovább keverjük, 300 ml jégecettel megsavanyítjuk és több részletben metiléndikloriddal felvesszük. A metilén-dikloridos fázist telí-5 1C 15 20 25 3C 35 4C 45 5C 55 6C 65 8
