185419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidszármazékok előállítására
185 4i9 8. Példa 2 tett nátrium-bidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és i'ákuumban bepároljuk. A maradékot 260 g szilikagélen kromatografáljuk, amihez eluáíószerként előbb térfogat szerint 97:3 arányú, majd 95:5 arányú toluol — etil-acetát-elegyet használunk. így végső soron 5,2 g 2l-klór-5a,6a-epoxi-3/3,17a-dthiciroxi-lő-metilén-pregnán-20-on-3-aeetátot kapunk, melynek olvadáspontja: 232—234°. 6. Példa a) 7,5 g 21-klór-5a,6a-epoxi-3|3,17a-dihidrcxi-ló-metilénpregnán-20-on-3-acetátot egy 56 súlyrész hidrogénfluoridból és 44 súlyrész karbamidból előzetesen készült elegy 150 ml-nyi mennyiségével összekeverünk, majd a reakcióelegyet 90 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 2,25 kg jég és 1,13 liter koncentrált vizes animónium-hidroxid-oldat Keverékére öntjük és több ízben kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároíjuk. A maradék kloroformos oldatát 150 g szilikagélen át szűrjük, majd 2 liter, 9:1 arányban (V/V) készített kloroform — etilacetát-elegygyel utánamossuk és bepároljuk. Metiléndiklorid — éterelegyből végzett átoldás után 6,28 g 21-klór-6|3-fluor-3ß ,5a, 17a-trihidroxi-l 6-metilén-pregnán -20-on-3 -acetátot kapunk, amely 250—253 -on (bomlás közben) olvad. b) Analóg módon, 5 g 21-klór-5a,6a; 16a,17a-diepoxi-3/3-hidroxi-l 6j3-metil-pregnán-20-on-3-acetátból és 100 ml — az előbbiekben meghatározott — hidrogénfluorid —karbamid-elegy fellrasználásával, a fentiekben ismertetett feldolgozási módszerrel és 213 g szilikagélen végzett kromatografálással (az eluáláshoz azonban 9:1 arányú toluol — etilacetát-elegyet használunk) 1,93 g fentiekben leírt termékhez jutunk. 7. Példa 6.2 g 21-klór-6/3-fluor-3,ő,5a,17a-trihidroxi-16-metiién-pregnán-20-on-3-acetát és 40 ml kloroform elegyét keverés közben 96 ml propionsavnak és 80 ml trifluor-ecetsavanhidridnek 45 perccel korábban elkészített elegyével reagáltatjuk, és a kapott oldatot sötét helységben, szobahőmérsékleten 17 órán át állni hagyjuk. A sötét vörösesbarna színű reaktíóoldatct ezután jégre öntjük és keverés közben 45 perc leforgása alatt 200 g nátriumhidrogén-karbonátot adunk hozzá. További 30 perc múlva a terméket metilén-dikloridba felvesszük, telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradék íoluolos oldatát 160 g szilikagélen át szűrjük és 6 liter toluol — etil-acetát (4:1, V/V) eleggyel eluáijuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot éter-pentán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 6,8 g 21-klór-6/3-fluor-3|3,5a,17o(-trihidroxi-16-metilén-pregnán•20-on-3-acetát-5,17-dipropionátot kapunk, melynek olvadáspontja: 171-172°. 285 mg 21-klór-6(3-íluor-3(l, 5a, 17a-trihidroxi-lő-metiUn-pregnán-20-on-3-acetát-5,17-dipropionátot és 20 mg pk tina-oxidot 25 ml tiszta alkoholban szobahőmérsékleten addig keverünk 100—200 Torr túlnyomású hidrogénatmoszférában, amíg a hidrogén felvétele megszűnik. Ezután a katalizátort leszívatással elkülönítjük, metiléndik lóriddal utánamossuk és a szűrletet vákuumban bepá;óljuk. A kapott maradékot alkoholból átkristályosítjuk és így 173-174° olvadásponttal rendelkező 21-klór-66-fluor-3(?,5a,17a-trihidroxi-16(3-metil-pregnán-20-on-3- -acetát-5,17-dipropionáthoz jutunk. A kitermelés 98 %-os. 9. Példa 6,3 g 21-klór-6|3-fluor-3|3,5a,17a-tríhidroxi-16|j-metil-prcgnán-20-on-3-acetát-5,17-dipropionát és 315 ml metanol elegyéhez keverés közben hozzáadunk 42 ml 3,85 n izopropilalkoholos hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 3 1/2 óra múlva telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük, a csapadékot metilén-dikloridcal felvesszük, félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 21-klór-6j3-fluor-3j3,5a,17a-trihidroxi-16j3-metil-pregnan-20-on-5,17-dipropionátot feloldjuk 42 ml metiléndiklorid és 168 ml aceton elegyében, majd keverés és jege > hűtés közben négy perc leforgása alatt hozzáadunk 6 mi 8n vizes-kénsavas krómsav-oldatot. A reakcióelegyhez 30 perc múlva hozzácsepegtetjük 8,9 g nátrium-acetátmk 170 ml vízzel készült oldatát, majd azt több ízben metiién-dikloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat telít ;tt nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátriunr-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárcijuk. Éterből történő átoldás után a kapott 4,4 g 21-kíór-6(3-fluor-5a,17a-dihidroxi-16ű-metil-pregnán-320- -dioi -5,17-dipropionát olvadáspontja: 145—147°. 10. Példa a) 100 mg 21-klór-6/3-fluor-5a,17a-dihidroxi-16j3-metil-prígnán-3,20-dion-5,17-dipropionát 10 ml kloroformmal készült oldatába keverés és jeges hűtés közben gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk be, 5 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük és meti!én-díkloriddal extraháljuk. A kivonatot 3 %-os nátrium-hidrogér -karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepá? óljuk. A maradékot metiléndiklorid —éter-elegyből átkristályosítjuk és így 21-klór-6a-fluor-17a-hidroxi- 16ß -me t il -pre gn-4 -én -3,20-dio n-propioná tot kapunk, melynek olvadáspontja: 235,5—236°. A kitermelés 83%. b) Ugyancsak a fenti vegyülethez jutunk olymódon, hogy a 2l-klór-6(3-fluor-5a,17a-dihidroxi-16/3-metil-pregnán-3 20-dion-5,17-dipropionátot előbb jégecettel 80°-on 9 óráig tartó melegítéssel 21-klór-6/3-fluor-17a-hidroxi-16|3-netil-pregn-4-én-3,20-dion-propionáttá (o.p.; 174- -198°), majd ezt a fenti módszerrel kloroformos oldatban gízalakú hidrogén-kloriddai a már említett termékké izomé rizáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
