185419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidszármazékok előállítására
1 135 419 2 tűk. Az egész háromlépéses folyamat elsősorban a találmány szerinti eljárás ipari méretekben történő megvalósításakor előnyös, mert annak esetleges végrehajtása lehetővé teszi a IVb általános képletű melléktermék értékesítését és ezáltal az V általános képletű intermedierre nézve magasabb kitermelést lehet elérni. A IVa, illetve IVb általános képletű diepoxidok felhasítását követően a kapott 21-X-6ß-fluoi-5a,17a-dihidroxi-3(3- (rövidszénláncú) - alkanoiloxi-16-metilén-pregnán-20-on — ahol X jelentése a fenti — két szabad hidroxilcsoportját egy 2-6 szénatomos alkánsavnak az előbbiekben már meghatározott —COR általános képletű maradékával észterezzük, a megfelelő VI általános képletű 3,5,17-triészter keletkezik. E célból a nehezen észterezhető tercier hídroxilcsoportok észterezásére szolgáló módszereket alkalmazzuk, ezek önmagukban véve ismertek és szokásosak. Példának okáért az V általános képletű vegyületet, amely egy-egy ilyen hidroxilcsoportot hordoz az 5a- és a 17a-heiyzetben, a megfelelő 2—6 szénatomos alkánsavak reakcióképes vegyes anhidridjeit, így különösen a trifluor-ecetsawal képezett vegyes an hidrideket, mint pl. a propionsav és a triíluor-ecetsav vegyes anhidridjét használjuk. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten, nedvesség kizárása közben és valamilyen inert szerves oldószerben, mint pl. adott esetben halogénezett szénhidrogénben, így benzolban, toluolban, ciklohexánban, illetve kloroformban vagy metilén-dikloridban; vagy valamilyen éterben, így dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban valósítjuk meg, emellett az észterezőszert feleslegben alkalmazzuk. Az észterezőszert előnyösen közvetlenül a reagáltatás előtt és magában a reakcióelegyben készítjük el olymódon, hogy a megfelelő 2-6 szénatomos alkánsavat - adott esetben hűtés közben - ekvivalens mennyiségű trifluor-ecetsav-anhidriddel elegyítjük és szobahőmérsékleten 30—60 percig reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás következő lépése (D-vel jelzett lépés az I. Reakcióábrán) a VI általános képletű 16-metilén-származék katalitikus hidrogénezése, ami a megfelelő VII általános képletű 16|3-metii-vegyülethez vezet. A hidrogénezést a szokásos módon, pl. atmoszférikus nyomáson, vagy valamivel nagyobb nyomáson (kb. 5 atmoszféráig terjedően), elemi hidrogénnel valósítjuk meg, és szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, a szokásos szerves oldószerekben, mint pl. éterekben, így 1,2-dimetoxi-etánban, dioxánban, vagy tetrahidrofuránban; rövidszénláncú alkanolokban, így pl. metanolban vagy etanolban; vagy pedig rövidszénláncú alifás észterekben, így pl. etil-acetátban végezzük a reakciót. Katalizátorként a szokásos finom eloszlású fémkatalizátorokat, így Raney-fémeket, különösen Raney-nikkelt, vagy pedig nemesfémeket, pl. rádiumot, vagy különösen előnyösen platinát alkalmazunk, melyek valamilyen alkalmas hordozóanyagon, így pl. szilikagélen vagy alumínium-oxidon finoman eloszlatott állapotban is lehetnek. Az egyedüli különleges rendszabály, amire a hidrogénezésnélügyelni kell, hogy a 21-helyzetben lévő halogénatomot ne távolítsuk el a redukcióval. Ezért el kell kerülni a túl energikus reakciókörülményeket, így pl. magasabb hőmérsékletet és a bázikusan reagáló szerek használatát. Rendkívül meglepő, hogy ezzel a hidrogénezéssel a gyakorlatban kizárólag 16j3-metil-epimert kapunk, jóllehet az ismert analóg esetekben mindig jelentős mennyiségű 16a-metíl-epimer is képződik egyidejűleg. A találmány szerinti eljárás következő lépésénél (ezt az t. Reakcióábrán E-vel jelöltük) előbb a VI! általános képletű 2 i-X-6ß-fluor-3/3,5a,17a-trihidroxi-l6j3-metii-pp'gnán-20-on-3 - (rövidszénláncú) - alkanoil-5,17-bisz-[(í-5 szénatomos)-alkii karbonilj-észterben — ahol X jelentése a fentiekben megadott — lévő észterezett 3ß-Hidroxilcsoportot hidrolízis útján felszabadítjuk [ily módon egy Vili általános képletű 5,17-bisz-[( 1 —5 szénatcmos)-alkií-karboni!j-észtert kapunk], majd ezt követően a 3(3-hidroxilcsoportot 3-oxocsoporttá oxidáljuk. A szekunder 3ß-hidroxilcsoport szelektív felszabadítását — \z analóg módon észterezett 5a- és 17a-helyzetű tereié- hídroxilcsoportok jelenlétében — önmagában véve isn ért savas katalízis módszerével valósítjuk meg, így pl. egy ásványi sav, mint pl. hidrogén-klorid vagy kénsav jeir nlétében, valamilyen rövidszénláncú alkanolban, így pl. metanolban, etanolban vagy izopropanolban. Amenynyben a VII általános képletű kiindulási anyagban a 3-1 elyzetű hidroxilcsoport formiát alakjában van jelen, úgy annak szelektív felszabadítása nagyon simán végbemegy, cs ezt gyengén bázisos kémhatású reagensekkel, mint pl. ekvivalens mennyiségű alkáliféin-hidrogén-karbo láttál, így kálium- vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal szcbahőmérsékleten is elvégezhetjük. A szabad 3/3-hidro: .ii-csoportot ezt követően 3-oxo-csoportíá oxidáljuk (d( hidrogénezzük), amikoris egy IX általános képletű 21 X-6j3-fluor-5a,l 7a-bisz-[( 1 —5 szénatomos)-alkil-karbo iil-oxi]-16ß-metil-pregnän-3,20-dion - ahol X jelentése a fentiekben megadott — keletkezik. Ennél a műveletnél is a szokásos és általánosan ismert módszereket alkalmazzuk, így pl. valamely hat vegyértékű krómvegyületet — mint pl. króm-trioxidot, krómsavat vagy alkálifémsóit — használunk, emellett a reakcióközeg valamilyen rövidszénláncú alkánkarbonsav, így pl, ecetsa\ vagy propionsav, vagy valamilyen keton, pl. aceton lel et, melyet adott esetben még egy halogénezett rövicszénláncú alkánnal, így diklór-inetánnal vagy kloroformmal hígítunk és a reakció hőmérsékletét előnyösen szcbahőmérsékletnél alacsonyabb értéken tartjuk. Az égj. ík előnyös változat a vizes-kénsavas króm-trioxid-oldattal (Jones-reagens) történő oxidáció, melyet a szoká;os módon acetonban végzünk, kb. -10°-tól kb. 25 -ig terjedő, előnyösen azonban 0° körüli hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárás következő lépése (ennek jele az 1. Reakcióábrán: F) egyrészt a IX általános képlett 3-ketonban lévő észterezett 5a-hidroxilcsoport savas ß- eliminálása, miközben az oxocsoporttal konjugal 4,5-helyzetű kettős kötés jön létre, másrészt a 6ßhelyzetű fluoratomnak a termodinamikailag stabilabb 6a konfigurációba történő - savval katalizált — izomé rizálása, ami a X általános képletű 21-X-6a-fluor-17a-[(l—5 szénatomos))-aíkil-kaTbonil-oxi]-ló(3-metil-prrgn-4-én-3,20-diont eredményezi. Az 5-helyzetben léví (1-5 szénatomos) alkií-karbonil-oxi-csoport ß-eliminálására már egy karbonsav mérsékelt aciditása is elegendő; erre a célra, önmagában ismert módon, folyékony halmazállapotú karbonsavakat használunk, melyek egy úttal oldószerként is szolgálnak. Ezek közül különösen alkalmasak a rövidszénláncú alifás monokarbonsavik, mindenekelőtt a tömény ecetsav (jé|ecet). Előnyösen nagy obb hőmérsékleten, azaz kb. 50-tól a teakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban dolgozunk. A 6-helyzetű fluoratom teljes izomerizálására az említett savak aciditása a legtöbb esetben nem elegendő; ilyen esetben az eliminálási reakció termékét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
