185419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidszármazékok előállítására
1 185 419 2 lévő hangyasavval — előnyös módon kb. 85 %-os vizes hangyasawal, amely egyúttal oldószerként is szolgál - végezzük és kb. 100 °C-ig terjedő nagyobb hőmérsékleten dolgozunk. A többi rövidszénláncú alkanoil-észter (mint pl. az acetát) előállításánál a II általános képletű 3-hidroxivegyületet a szokásos módon a megfelelő rövidszénláncú alkánkarbonsav valamilyen reakcióképes származékával reagáltatjuk. Ilyen reakcióképes származék pl. a klorid, vagy egy másféle vegyes anhidrid pl. a trifluor-ecetsawal képezett vegyes anhidrid, vagy különösen a szimmetrikus anhidridek, így az ecetsavanhidrid. A reakciót legalább 1 mólekvivalens tercier szerves bázis jelenlétében és adott esetben valamilyen aprotikus szerves oldószerben, kb. -10°-tói kb. 30°-ig terjedő hőmérsékleti határok között — rendszerint szobahőmérsékleten — valósítjuk meg. Emellett előnyösen olyan szerves bázist használunk, amely pl. szférikus gátiás miatt nem képes a 21-halogeniddel kvaterner sót képezni: ilyen előnyös bázisok pl. a 2,6-diszubsztituált, különösen dialkilezett pridinszármazékok, mint pl. a 2,4,6-kollidin, de különösen a 2,6-lutidin. A találmány szerinti eljárás következő lépése (az í. Reakcióábrában B jelű lépés) a Ili általános képletű 5,16-dién epoxidálása valamilyen szerves persavval (peroxisawal), vagy valamilyen ismert analóg epoxidálószerrel. Ezt a reakciót a szokásos módon kb. —15° és kb. +30° közötti hőmérsékleten - különösen kb. 0° és szobahőmérséklet között —, valamilyen inert szerves oldószerben, különösen egy éterben, mint pl. dietil-éterben, 1,2-dimetoxi-etánban vagy tetrahidrofuránban, illetve egy halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban vagy metilén-dikíoridban és előnyösen vízmentes reakciókörülmények között valósítjuk meg. Epoxidálószerként különösen egy adott esetben helyettesített peroxi-benzoesavat, így perbenzoesavat,monoperoxi-ftálsavat („perftálsav”), vagy különösen m-klór-perbenzoesavat használunk. A reagens egyidejűleg a molekula két helyén lép reakcióba. Miközben a 16,17-helyzetű kettős kötés epoxidálása nagy sztereospecifitással megy végbe és a gyakorlatban kizárólag lóa,17a-epoxidgyűrű keletkezik, az 5,6- helyzetű kettős kötést az epoxidálószer két oldaláról támadja, ezért a IVa általános képletű 5a,6a;16a,17a-diepoxid főtermék mellett kb. 4:1 arányban a IVb általános képletű epimer 5(3,60;16a,17a-diepoxid is keletkezik, mint melléktermék. Az epimereket a szokásos fizikai módszerekkel, így pl. kristályosítással és/vagy kroma• tográfiával könnyen szétválasztjuk és a szintézis következő lépésében kiilön-külön feldolgozzuk. A találmány szerinti eljárás ezt követő reakciólépése (az I. Reakcióábrán C-vel jelölve) magába foglalja a 16a,17a-epoxidgyűrű savval katalizált átrendezését 16- metilén-17o!-hidroxi-csoporttá, valamint az 5a,6a-epoxidgyűrű átalakítását 6ß-fluor-5a-hidroxi-csoportta. Különösen előnyös módon mindkét átalakítást egyetlen művelettel hajtjuk végre oly módon, hogy a IVa általános (képletű 5a,6a;16a,17a-diepoxid-származékot hidrogénfluoriddal reagáltatjuk; a reagens nemcsak a 6/3-fluorozás« hoz szükséges fluoridaniont szolgáltatja, hanem egyúttal a 16,17-epoxid átrendezéséhez szükséges aciditással is rendelkezik. A reakciót kb. 40 %-os vizes hidrogén-fluoriddal, előnyösen azonban vízmentes, cseppfolyós hidrogén-fluoriddal valósíthatjuk meg, pl. olyan reakciókörülmények között, mint amilyenek egy 9/3,110-epoxidnak a megfelelő 9a-fluor-l 1/3-hidroxi-szerkezetté történő átalakításánál szokásosak és használatosak. Célszerűen feleslegben lévő hidrogén-fluoridban dolgozunk, amikcris a felesleg oldószerként szolgál, és adott esetben még valamilyen inert oldószert — így kloroformot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy különösen dimetil-formamidot — is alkalmazunk. A hidrogén-fiuoridot valamilyen hidrogéníluoridot leadó anyag formájában is alkalmazhatjuk, így pl. használhatunk egy tercier szerves bázissal képezett sót, vagy különösen valamilyen addíciós vegyületet, mint pl. egy karbaminsav- vagy tiokarbaminsav-származékkal képezett adduktumot, különösen pedig a karbamiddal képezett adduktumot (lásd a 3,211,758 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban). A reakció csak egyetlen izomert eredményez, mégpedig az V általános képletű ló-metilén-17a-hidroxi-vegyületet. A Als-16-metil-17a-hidroxi-izomert a jelen esetben nem tudtuk kimutatni, noha 16(3-metil-16a,17aepoxidok hidrogén-fluoriddal történő átrendezésénél fűtermékként gyakran ez keletkezik. A IVb általános képletű 5(3,6(3;16a,17a-diepoxidnak V általános képletű fluorhidrinné történő átalakítására több közbenső lépést kell végrehajtani a találmány értelmében, minthogy az 5,6-epoxid-gyűrű nem előnyös )3-konfigurációját előbb át kell alakítani a kívánt a-konfigurációra. Ezt a több lépésből álló átalakítást all. Reakcióábra szerint úgy valósítjuk meg, hogy a megfelelő IVb általános képletű 5|3,6|3;16a,17a-diepoxidot valamilyen oxigén tartalmú erős savval reagáltatjuk, az így kapott XI általános képletű 5a,6/3,l7a-trihidroxi-16-metilén-származékot metánszulfonil-kloriddal vagy egy hasonló szerves szulfonil-halogeniddel kezeljük valamilyen szerves bázis jelenlétében, majd az így kapott XII általános képletű 5a,6a-epoxi-17a-hidroxi-16-metilénszármazékot — melynek epoxidgyűrűje most már a helyes a-konfigurációval rendelkezik — hidrogén-fluoriddai történő reakcióval az V általános képletű fluorhidrinné alakítjuk át. Az erős savval végzett reakciót (a II. Reakcióábrán a Cá jelű lépés) a szokásos módon hajtjuk végre, így például egy kevés víz jelenlétében valamilyen szerves oldószerben, mint pl. rövidszénláncú alkanolban, pl. metanolban vagy etanolban; valamilyen éterben, mint pl. dietil-éterben vagy különösen tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében dolgozunk, savként pedig valamilyen szervetlen savat, mint pl. perklórsavat vagy különösen kénsavat, illetve valamilyen szerves szulfonsavat, így különösen p-toluolszulfonsavat használunk. A katalitikus mennyiségű savval végzett reakciót egészen a reakcióelegy forráspontjáig terjedő széles hőmérsékleti tartományban hajthatjuk végre, előnyösen azonban kíméletes körülmények között, szobahőmérsékleten dolgozunk. A második lépést (ennek jelzése a II. Reakcióábrán Cb) — vagyis a szulfonil-halogeniddel végzett reakciót - hasonló reakciókörülmények között valósítjuk meg, mint amilyeneket az előbbiek során a 3-helyzetű hidroxilcsoport bázissal katalizált észterezésével kapcsolatban már ismertettünk; a megfelelő bázis kiválasztásánál azonban különös figyelemmel kell eljárni. A harmadik lépést (ennek jele a II. Reakcióábrán Cé) - vagyis a XII általános képletű vegyület 5a,6a-epoxidgyűrűjének felhasítását, miközben a megfelelő V általános képletű fluorhidrin keletkezik - ugyanúgy végezzük el, mint a IVa általános képletű diepoxidok reagáltatását hidrogén-fluoriddai. A reakciókörülményeket az előbbiekben már részletesen ismertet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 eo 65 4
