185407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka[4,5]pirrolo[2,3-g]izikinolin-származékok előállítására
1 185 407 2 (a képletekben n és R2 jelentése a korábbiakban megadott). Az (la) általános képletű vegyületeknek a D-reakciósémán feltüntetett előállítási eljárása szerint előbb az izokinolin-gyűrűt, majd a pirrol-gyűrűt alakítjuk ki. A (IV) általános képletű (3,5-dímetoxi-fenil)-etil-amint vizes formaldehiddel visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott (X) általános képletű tetrahídro-izokinolin-származékot lítiummal tercier butanolt tartalmazó folyékony ammóniában a (IV) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban leírt Birch-redukcióval analóg módon a (XI) általános képletű hexahidro-izokinolin-származékká alakítjuk. A nyers (XI) általános képletű hexahidro-izokinolin-származékot az (V) általános képletű dihidro-aminok hidrolízisével analóg módon hidrolizálva a (XII) általános képletű diketonhoz jutunk. Az ily módon kapott (XII) általános képletű vegyületet — a (IX) általános képletű metil-amíno-etil-ketonok előállításával analóg módon — egy (VII) általános képletű izonitrózó-ketonnal vagy (VIII) általános képletű amino-karbonil-vegyülettel Knorr-féle kondenzációnak vetjük alá és a kívánt (la) általános képletű cik!oalkil[4, 5]pirrolo-izokinolint kapjuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy Rí' helyén metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű aminból indulunk ki és így az (if) általános képletű transz-izomert és az (lg') általános képletű cisz-izomert tartalmazó elegy alakjában a megfelelő (la) általános képletű N-metiI-cikIoalka[4-5]pirrolo-izokinolinhoz jutunk. A túlnyomórészt (If') általános képletű transz-izomert tartalmazó izomer-elegyet az (If) és (lg) általános képletű cikloalka[4, 5]pirrolo-izokinolin-izomerek elegyével kapcsolatban a korábbiakban leirt izomerizálási módszerekkel alakíthatjuk ki. Az X helyén kénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületek — azaz a (II) általános képletű vegyületek, ahol n, R! és R2 jelentése a fent megadott — előállítását az E- és F-reakciósémán mutatjuk be. Az E-reakciósémában R", RÍ" és n jelentése a korábbiakban megadott. Az E-reakciósémán bemutatott reakció szerint a (Ile) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben foszforpentaszulfiddal reagáltatunk. Reakcióközegként előnyösen tetrahidrofuránt, benzolt, toluolt vagy dioxánt alkalmazhatunk és a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. Az F-reakcióséma szerint (a képletekben n, RÍ és RÍ jelentése a korábbiakban megadott) valamely (Ilb) általános képletű vegyületet egy (Ild) általános képletű vegyületté alakítunk a C-reakciósémán a megfelelő (Id) általános képletű oxo-vegyületek előállítására bemutatott eljárással analóg módon. Hasonlóképpen a (Ild) általános képletű vegyületeket a (IIc) általános képletű vegyületekké alakítjuk a C-reakciósémán a megfelelő (1c) általános képletű oxo-vegyületek előállítására megadott eljárással analóg módon. További (II) általános képletű vegyületeket a B-reakciósémán a megfelelő (Ih) általános képletű oxo-vegyületek előállítására megadott eljárásokkal állíthatunk elő. A fenti reakciókban a (Ilf) általános képletű transz-izomerek és a (Ilg) általános képletű cisz-izomerek elegyét kapjuk (a képletekben n, Rj és R2 jelentése a fent megadott); fő-komponens a transz-izomer. A tiszta transz-izomert kromatográfiás úton vagy kristályosítással választhatjuk el. Az izomer-keveréket az (if') és (lg') általános képletű oxo-vegyületeket tartalmazó cisz-transz-izomer-elegy izomerizálásával kapcsolatban megadott módszerekkel izomerizálhatjuk. Az R, és R2 helyén további aszimmetriacentrumokat magukban foglaló (II) általános képletű vegyületek esetében diasztereomerek elegyét kapjuk. Előnyösek a (Ilf) általános képletű vegyületek enantiomerjei és/vagy dias/.tereomerjei. Az (A) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal addíciós sókat képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szerves és szervetlen savak egyaránt felhasználhatók, pl. hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid; más ásványi savak, mint pl. kénsav, salétromsav, foszforsav stb; alkil- és mono-aríl-szulfonsavak, pl. etán-szulfonsav, toluol-szulfonsav, benzol-szulfonsav stb.; más szerves savak, pl. ecehav, borkősav, maleinsav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, aszkorbinsav stb. Az(l) általános képletű vegyülétek gyógyászatilag nem alkalmas savaddíciós sóit gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk szokásos metrtetikus reakciós segítségével a gyógyászati szempontból nem alkalmas anionnak gyógyászatilag alkalmas anionra való lecserélése útján; vagy pedig oly módon, hogy a gyógyászati szempontból nem alkalmas savaddíciós sóból a bázist semlegesítéssel felszabadítjuk, majd a kapott szabad bázist a kívánt gyógyászatilag alkalmas savaddíciós só képzésére szolgáló reaktánssal reagáltatjuk. A savaddíciós sók hidrátokat is képeznek. A (IX) és (XIII) általános képletű vegyületek újak. Az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik neuroleptikus hatással rendelkeznek és e tulajdonságuknál fogva antipszichotikus készítmények hatóanyagaként pl. skizofrénia kezelésére alkalmazhatók. Az (A) általános képletű vegyületek antipszichotikus aktivitását melegvérű állatokon ismert tesztekkel igazoljuk. Így pl. az egyik ismert teszt-módszer szerint betanított patkányokat reakciójelző fogantyúval, az elektrosokk átadására szolgáló acélrácsfenékkel és a hang-ingert biztosító hangosanbeszélővel ellátott kísérleti kamrába helyezünk. Minden kísérlet az alábbi szakaszokból áll; 15 másodperces figyelmeztető hangjelzés (kondicionált inger) - elektrosokkal kísért további 15 másodperces hangjelzés (nemkondicionált inger; 1,0 mA, 350 volt, váltóáram). A patkányok a kísérletet bármely időpontban a reakciójelző fogantyú lenyomásával befejezhetik. Amennyiben az állatok az elektrosokk ráadása előtt, a kezdeti 15 másodperces figyelmeztető hangjelzés alatt befejezik a tesztet, úgy ezt „elkerülési reakció”-nak, míg a sokk-kezelés alatt történő reakciót „menekülő reakció ”-nak tekintjük. A kísérlet egy órán át tart, két percenként ismétlődő szakaszokkal (a kísérlet tehát 30 szakaszból áll). A betanított patkányok elkerülési viselkedése megbízható kontroll alapvonalat ad (egyórás kísérletben 0-3 esetben elhibázott elkerülési reakció). A teszt-vegyületet minden dózis-szinten legalább 3-4 patkánynak adjuk be. A kontrollként szolgáló patkányok hatóanyagot nem tartalmazó hordozóanyagot kapnak. Hetenként váltakozva egy-egy kontroll és kísérleti kezelést hajtunk végre. A kísérleti időt három egymásután következő húsz perces szakaszra bontjuk (10 kísérlet). A kísérleti állatok 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
