185407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka[4,5]pirrolo[2,3-g]izikinolin-származékok előállítására
185 407 2 egy adott dózis-szinten mutatott reakcióit minden egyes szakaszban összeadjuk. Összeadjuk azon kísérletek számát, melyekben a patkányok nem adnak elkerülési reakciót (elkerülés! blokkolás, AB) vagy menekülési reakciót (menekülési blokkolás, EB) és ebből meghatározzuk, hogy melyik szakaszban tapasztalunk maximális hatást az adott dózis mellett. Ezen kísérletek számát a szakaszban végrehajtott összes kísérletek százalékában fejezzük ki. Az elkerülési reakció 50 %-os blokkolásához szükséges dózist (ABD 50) a dózis-hatás regressziós görbéből a legkisebb négyzetek módszerével számítjuk ki. A menekülési reakció 20 %-os blokkolását (EBD 20) előidéző legkisebb dózist a grafikus dózis-hatás görbéből olvassuk le. A fenti eredményeket oly módon nyerjük, hogy a százalékos hatást a 10 g dózis függvényében ábrázoljuk. A fenti tesztben az antipszichotikus készítményeket a patkányok viselkedését befolyásoló más gyógyhatású készítményektől az különbözteti meg, hogy az elkerülési reakciót blokkoló és a menekülési reakciót blokkoló dózisok jobban elkülönülnek egymástól. Az antipszichotikus hatású készítmények klinikai hatékonysága szignifikáns és jelentős mértékben összefügg a fenti tesztben mutatott hatásukkal. Fentiekből következik, hogy az (A) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a fenti tesztben hatékony dózis-tartományban alkalmazhatjuk. A fenti tesztben a 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5]pirrolo [2, 3-g]izokinolin-10(10H)-on neuroleptikus aktivitása ABDso = 0,98 mg,'kg p. o. A 2-[4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil]-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10a-dekahidro-4a, 10a-transz-6H-ciklopenta[4, 5] pirrolo[2, 3-gJizokinolin-10(10H)-on neuroleptikus aktivitása ABDso = 0,15 mg/kg p. o. A 2-[4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]-2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 1 la-dekahidro4a, 1 la-transz-1H, 6H-ciklohexa[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-l 1(1 lH)-on neuroleptikus aktivitása ABDso = 0,73 mg/kg p. o. A 2-metil-2, 3,4,4a, 5,7, 8,9, 10, Î la-dekahidro4a, 1 la, transz-lH, 6H-ciklohexa[4, 5Jpirrolo[2, 3-g]ízokinolin-ll(llH)-on-hidrokloríd. 0,75 mól hidrát LD50 értéke 650 mg/kg p. o. egéren, míg neuroleptikus aktivitása ABD so =5,5 mg/kg p. o. A 2-meti!-2, 3, 4, 4a, 5, 7,8,9,10, 11, 12, 13a-dodekahidro4a, 13a-transz-lH, 6H-cíklookta[4, 5]pirrolo[2, 3-g]izokinolin-13(13H)-on neuroleptikus aktivitása 8 mg/kg p. o. dózisban 63 %-os elkerülési reakció biokkolás A 2-metil-l, 2, 3, 4, 4a, 5, 7, 8, 9, 10, 11,12a-dodekahidro4a, 12a-transz-6H-ciklohepta[4, 5]pirrolo[2,3-g] ízokinolin-12(12H)-on neuroleptikus aktivitása 16 mg/kg p. o. dózisban 50 %-os elkerülési reakció blokkolás. Az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik antipszichotikus hatásai kvalitative az ismert és gyakorlatban használatos haloperidol és trifluorperazín tulajdonságaihoz hasonlóak. így az (A) általános képletű új vegyületek a gyakorlatban biztonságosan alkalmazható és hatékony antipszichotikus gyógyszerek aktivitásához hasonló hatást fejtenek ki. Az (A) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. Az orális dózis-egység előnyösen kb. 0,05-50 mg, míg a napi orális dózis előnyösen kb. 1 0 001 -10 mg/kg, melegvérű állatokon. A ténylegesen beadandó napi dózis több tényezőtől (pl. a beteg állapota stb.) függ és mindenkor a kezelő orvos előírásai határozzák meg, hogy a beteg mennyi (A) általános képletű hatóanyagot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját kap. Ezenkívül a gyógyászati készítmény adagolásának gyakorisága a benne levő hatóanyag mennyiségétől é; az adott eset körülményeitől függ. A gyógyászati készítmények az (A) általános képletű hatóanyagon vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóján kívül szokásos, iners, orális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. A hatóanyagot pl. kemény vagy lágy kapszula, tabletta, szuszpenzió, oldat stb. alakban készíthetjük ki. A megfelelő hordozó- és segédanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. Adjuvánsként pl. szervetlen vagy szerves anyagokat alkalmazhatunk, pl. vizet, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, tall.umot, növényi olajokat, gumikat, polialkilén-glikolokat ;tb. A gyógyászati készítmények továbbá tartósítószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sókat, puffereket stb. is ‘artalmazhatnak. Minthogy az (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik aszimmetriás szénitomokat tartalmaznak, általában racém elegyek alakjában keletkeznek. A kapott diasztereomer elegyeket kívánt esetben szétválaszthatjuk. A racemátok rezolválását ismert módszerekkel végezhetjük el. Az optikailag aktív izomereket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy előállításuknál a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazzuk. Bizonyos racém elegyek eutektikum alakjában kicsaphatok, majd szétválaszthatok. Előnyösen azonban kémiai rezolválást alkalmazhatunk. A racém elegyet optikailag aktív rezolválószerrel [pl. valamely optikailag aktív sav, mint pl. (+)-borkősav, (+)-dibenzoil-D-borkősav, (+)-d-10-kámfor-szulfonsav, (-)-3-pinán-karbonsav stb.] reagáitatjuk és diasztereomer sókat képezünk, melyeket frakcionált kristályosítással szétválasztunk, majd az optikailag aktív izomer bázist felszabadítjuk. Találmányunk az (A) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az (A) általános képletű vegyületek ezenkívül egyes atomok különböző lehetséges térbeli elrendeződése miatt egynél több geometriai izomer alakjában állíthatók elő. Találmányunk az (A) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomer formájának előállítására kiterjed. Ennek megfelelően a példákban célszerűségi okokból a vegyületeket mint a lehetséges izomer-elegyek vagy különálló egyes geometriai izomerek egy bizonyos képviselőjét nevezzük el, ill. írjuk fel, ez azonban nem jelenti az oltalmi körnek a megjelölt izomerre vagy izomer-elegyre való korlátozását. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa N-metil-1,5-dímetoxí-ciklohexa-l ,4-dién-3-etil-amin előállítása. 185,2 g N-metil-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-amin-hidro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 8
