185407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka[4,5]pirrolo[2,3-g]izikinolin-származékok előállítására
1 2 185 407 A (VI) általános képletű diketonokból Knorr-féle kondenzációval (IX) általános képletű metil-amino-etil-ketonokat állítunk elő. A Knorr-féle kondenzáció pirrolok jól ismert előállítási eljárása és bármely ismert változata alkalmazható [lásd pl. Patterson, I. M.:r Synthesis 5 281 (1976) és az ott közölt hivatkozások], így pl. egy (VII) általános képletű ízonitrózóketont (mely képletben n jelentése a fent megadott) redukálószer (pl. cink és vizes ecetsav jelenlétében) feltehetően a (VIII) általános képletű amino-karbonil-vegyületté (ahol n jelentése 10 a fent megadott) alakítunk, melyet egy (VI) általános képletű diketonnal kondenzálunk és ily módon egy (IX) általános képletű metil-amino-etil-ketonhoz jutunk (mely képletben R” és n jelentése a fent megadott). A kondenzációhoz másik eljárásváltozat szerint egy 15 (VIII) általános képletű amino-karbonil-vegyületet vagy prekurzorát alkalmazzuk, pl. az amino-keton hidroklorid sóját vagy ketái-származékát. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy az amino-ketonnak önkondenzációra nem hajlamos prekurzorát alkalmazzuk. Eljárásunk legked- 20 vezőbb foganatosítási módja szerint az in situ felszabadított (VIII) általános képletű vegyületet hozzuk reakcióba a (VI) általános képletű diketonnal. Az ily módon felszabadított amino-karbonil-vegyület azonnal reagál a diketonnal egy (IX) általános képletű vegyület keletke- 25 zése közben. A (VI) általános képletű diketont aKnorrkondenzáció előtt nem szükséges izolálni, minthogy az alkalmazott reakciókörülmények között az (V) általános képletű dihidro-amin a megfelelő (VI) általános képletű diketonná hidrolizál. A Knorr-kondenzációt előnyösen 30 kb. 2-6 pH-intervallumban végezhetjük el. Amennyiben 6 feletti pH-n dolgozunk, a (VIII) általános képletű amino-karbonil-vegyületek önkondenzációja miatt jelentős veszteség lép fel. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy egy (VII) 35 általános képletű izonitrózó-ketont cinkpor jelenlétében vizes ecetsavban egy R'2' helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű diketonnal történő kondenzációval a megfelelő, Rj helyén metilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületté alakítunk. 40 A Knorr-féle kondenzációt előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (VII) általános képletű izonitrózóketonok ismert vegyületek vagy a megfelelő (3-keto-észterek nitrozálásával (pl. nátrium-nitrittel) állíthatók elő [lásd 45 pl. Geissman T. A. és Schlatter M. J.: J. Org. Chem. 11, 771 (1946)]. A Knorr-féle kondenzációhoz (VII) általános képletű izonitrózóketonként pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk: 50 2-izonitrózó-ciklopentanon; 2-izonitrózó-ciklohexanon; 2-izonitrózó-cikIoheptanon és 2-izonitrózó-ciklooktanon. A Knorr-féle kondenzációban (Vili) általános képletű amino-karbonil-prekurzorként pl. az alábbi vegyületek 55 alkalmazhatók: 2-amino-cikIohexanon-hidrokloríd, 2-amino-ciklopentanon-hidrokloríd, 2-amino-cikloheptanon-hidrokloríd és 2-amino-ciklooktanon-hidroklorid. A fenti vegyületek ismertek vagy a megfelelő izonit- 60 rózó-ketonok redukciójával állíthatók elő. A redukciót pl. katalitikus hidrogénezéssel sósav jelenlétében végezhetjük el. A (IX) általános képletű aminokat intramolekuláris Mannich-reakcióvai alakítjuk az (la) általános képletű 65 vegyületekké. A Mannich-reakció jói ismert módszer, melynek során valamely ketont egy dialkilamin-sóval (pl. dimetilamin-hidrokioriddal) és formaldehiddel (pl. vizes formaldehid-oldattal, mint pl. paraforrnaldehiddel vagy trioxánnal) reagáltatnak alkohol-típusú oldószerben (pl. e(anolban) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben. A fenti módszert a találmányunk tárgyát képező eljárás esetében azzal a módosítással végezzük el, hogy a (IX) általános képletű metil-amino-etil-keton savaddíciós sóját formaldehiddel reagál tatjuk, melyet paraformaldehid, trioxán vagy vizes formaldehid-oldat alakjában valamely oldószerben adagolunk. Reakcióközegként pl. magasabb forrásponté, hidroxil-csoportot tartalmazó oldószereket (pl. amilalkoholl, oktanolt, etilénglikolt, vagy dietilénglikcl-mono-etilétert), magas forrásponté poláros aprotíkus oldószert (pl. dimetii-formamidot, N-metil-pirrolidinont vagy dietilénglíkol-dimetilétert), alacsony forrásponti poláros oldószereket (pl. etanolt, butanolt vagy 2-propánok, nyomás alatt) vagy alacsony forrásponté aprói ikus oldószereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt nyomás alatt) alkalmazhatunk. A reakciót kb. 135— 200 ’C-on végezhetjük el. A reakcióban (la) általános képletű cikloalka[4, 5]pirroIo[2, 3-gJizokinolin-származékokat kapunk. A reakció - különösen ha 150 °C alatt dolgozunk — a cisz- és transz-izomerek elegyéhez vezet; így pl. R'í helyén metilcsoportot tartalmazó kiindulási anyagok felhasználása esetén az (If) általános képletű transz-izomer és az (lg') általános képletű cisz-izomer elegye keletkezik (mely képletekben n jelentése a fent megadott). Amennyiben a reakcióelegyet hosszabb időn át melegítjük vagy az (if) és (lg') általános képletű vegyületek hidrokloridjainak elegyét pl. etilénglikoiban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, a cisz- és transz-izomerek aránya egyensúlyba jut és az elegy fő komponensként a transz-izomert tartalmazza, mely kristályosítással vagy kromatográfiás úton könnyen izolálható. így pl. egy R'2' helyén metilcsoportot tartalmazó (IX) általános képletű amin hidrokloridját paraformaldehiddel butanolban 180 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forralva az (If) általános képletű transz-izomer izolálható. A B-reakcióséma szerint az (le) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (la') általános képletű vegyület pirrol-gyűrűjének nitrogénatomjára 1 4 szénatomos alkil- vagy aril-karbonil-csoportot viszünk be, míg más N-2-alkil-származékokat erős bázissal (pl. nátrium-amid, kálium-hidrid, nátrium-metil-szulfinil-karbanion, kálium-tercier-butilát, butil-lítium vagy egy alkálifém) történő pirrol-anion-képzéssel, majd egy alkil- vagy acil-halogeniddel oldószerben (pl. tetrahidrofurán, dioxán, etiléter, dimetilformamid, vagy dimetil-szulfoxid) történő kiszorítással készítünk el. így pl. az n = 3 jelentésnek megfelelő (la’) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban káliuin-tercier-butiláttal kezelve, majd metil-jodiddal reagáltatva a megfelelő 6-metil-származékot - azaz n = 3 jelentésnek megfelelő és R's helyen metilcsoportot tartalmazó (Ic') általános képletű vegyületet kapjuk. Hasonlóképpen az n = 4 jelentésnek megfelelő (la ) általános képletű vegyületet butil-lítiummal tetrahidrofuránban —30 °C-on kezelve, majd benzoil-klöriddal reagáltatva a megfelelő 6-benzoil-származekhoz — azaz n = 4 jelentésnek megfelelő és R'i 5
