185402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-alkil-uracilok előállítására
1 185 402 2 A találmány tárgya iparilag kivitelezhető eljárás a (IV) képletű 5-alkiluracilok előállítására. A képletben R jelentése 1—8 szénatomos egyenes vagy elágazó telített alkilcsoport. Az uracil-5-alkil származékai több természetes nukleozid, valamint antivirális és citosztatikus hatású analógjaik szintézisének kulcsvegyületei. A gyakorlati szempontból értékesíthető módszerek 5-alkiluracilok eleiállítására többségükben két fő csoportba oszthatók [Brown D. J., The pyrimidines. Interscience (1962)]. Az egyik csoportot alkotják az 5-alkilbarbitursav szelektív redukcióján alapuló eljárások. Tekintve, hogy soklépéses hosszú reakcióutat jelentenek ezek a megoldások, csak az esetben előnyösek, ha olcsó 5-alkilbarbitursav áll rendelkezésre. Lényegesen nagyobb jelentőségű a második reakciósor, az a-formil-zsírsavészter származékainak kondenzációja karbamiddal, vagy tiokarbamiddal. Utóbbi esetben a keletkező 5-alkil-2-tiouracil, általában monoklórecetsawal végrehajtott, deszulfurálásával nyerik a kívánt 5- alkiluracilt. A több, mint ötven éve először alkalmazott megoldást számos kutató fejlesztette tovább különböző szempontok szerint. Az a-formil-zsírsavészterek dietilacetáljainak alkalmazása lehetővé tette az 5-alkiluracilok mellett az 5-izoalkiluracilok előállítását is kielégítő termeléssel (23- 28% a kiindulási zsírsavra számolva) [Szabolcs A. és mtsai, J. Lab. Comp., XIV., 713 (1978)]. De az ehhez a közti termékhez vezető heves Reformatsky-reakció nehezen valósítható meg ipari méretben. Ennél a módszernél olcsóbb és egyszerűbben kivitelezhető az a-formil-zsírsavészter enolátjának kondenzációja a karbamid-származékkal. E szerint az a-formil-zsírsavészter enolátját a zsírsavészter, és etilformiát Claisen-kondenzációja útján nyerik valamely aprotikus, apoláros oldószerben, bázis jelenlétében. A kezdetben alkalmazott fém-nátrium bázis [Burckhaltcr J. H., Scarborough H. C., J. Am. Pharm. Assoc., 44, 545 (1955) és Johnson T. B., Hemingway E. H., J. Am. Chem. Soc., 37, 380 (1955)] helyett jobbnak bizonyult a nátriumhidrid [H. Bredereck et a!., Chem. Bér., 93, 1208 (I960)., H. Vorbrüggen et al., Chem. Ber., 106, 3039 (1975)., Coll. Czech. Chem. Com., 41, 311 (1976)]. A reakció befejezésével az apoláros oldószert az elegyről ledesztillálják; a száraz maradékot abszolút etanolban oldva reflux hőmérsékleten kondenzálják a tiokarbamiddal, majd deszulfurálják. Ezzel a megoldással a hozamok csökkennek az 5-alkillánc hoszszabbodásával, egészen 15 %-ig. Célul tűztük ki olyan eljárás kidolgozását, melynek segítségével tiszta 5-alkiluracilok állíthatók elő, az eddig elértnél, nagyobb hozamokkal. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy az (I) képletű a-formil vegyület — ahol a képletben R jelentése a fentiekben megadott és R* pedig 1 —4 szénatomos alkilcsoport — mely a (IV) képletű végtermék kiindulási anyaga — igen jó hozammal állítható elő, ha a zsírsavészter és hangyasavészter reakciója során 2 mól nátriumhidridet használunk. (Ennek a reakciónak a lefolyását mutatjuk be a 2. ábrán, ahol R és R'jelentése a fentiekben megadott és R" jelentése metilcsoport.) E szerint a folyamat az alábbi részfolyamatokból áll: a) A zsírsavészter a protonja a szomszédos karboni!csoport elektronszívó Íratására egy pKä állandóval jellemezhető egyensúlyi reakcióban disszociál. b) A zsírsavészter anionja addicionál a rendszerben lévő legpolárosabb karbonilcsoportra, a hangyasav észterre. c) ill. d) Az így kialakuló félacetál-anion két lépésben, egy pK2 állandóval jellemezhető egyensúlyi folyamatban enolát anionná alakul, miközben egy protont és egy alkoxid aniont veszít. e) A rendszerben található protonokat a nátriumhidrid közömbösíti. Mivel általában pK] >pK2 és a 2. ábrán b-vel jelölt reakció a leglassúbb lépés, a bruttó reakciósebességet az ,,a” egyensúlyon keresztül a rendszer pH-ja határozza meg, mert ettől függ a dcprotonált zsírsavészter-anionok koncentrációja. Amennyiben pK| nagyobb, mint a c, d lépésekben kilépő alkohol pK-ja, mint az az alifás monokarbonsavak észtereinek esetében fennáll, akkor az alkohol teljes eltávolítása — alkoxiddá alakítása - szükséges ahhoz, hogy a zsírsavészter-anion kellő koncentrációban képződhessen a reakció-elegyben. Tehát 1 mól zsírsavészter elméleti nátriumhidrid-fogyasztása az „A” reakcióegyenlet értelmében 2 mól, szemben a korábbi előiratokban javasolt 1—1,25 móllal. A folyamat bruttó sebességét meghatározó „b” addíció a hangyasavészter karboniljának polaritásától és szterikus hozzáférhetőségétől függ. Ezért az etilformiát helyett előnyösebb a metilformiát alkalmazása. Az ismert eljárások azon hátrányát, hogy az '„A” reakcióban (1. ábra) képződő instabil a-formil-zsírsavészter-enolát (I) még a kíméletes laboratóriumi vákuumbepárlás során is hőbomlik, egy aromás melléktermékké trimerizál, úgy küszöböltük ki, hogy a Claisen-kondenzáció apoláros, aprotikus oldószerébe adagoltuk a tiokarbamid abszolút alkoholos oldatát, s ezzel az érzékeny nátriumsót (I) egy nem trimerizálódó tioureido vegyületté (II) alakítottuk („B” reakció). Majd a „C reakcióban képződő vizet benzolos azeotróp formájában eltávolítottuk a rendszerből, s ezzel a tioureido vegyület (II) cikiizálódását teljessé tettük. Végül a (III) képletű alkil-tio-uracilt monoklór-ecetsavas forralással alakítottuk át a (IV) 5-alkil-uracil vegyületté („D” reakció). A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Példák 1. példa: 5-etit-uracil előállítása 100 g (2,1 mól) 50%-os paraffinolajos nátriumhidrid diszperzió 1000 ml abszolút éterben készített szuszpenziójához (egy 2 1-es négynyakú, keverővei, visszafolyós hűtővel és hőmérővel felszerelt lombikban), adagoltuk 133 ml vajsavetilészter (1 mól) és 90 ml (1,5 mól) metilformiát elegyét intenzív keverés közben. 24 óra múlva a reakcióelegyet felhígítjuk 30 ml (0,5 mól) metilformiát 500 ml abszolút éteres oldatával. Újabb 24 órai keverés után a gázfejlődés befejeződése mutatta a reakció végét. Ekkor a nátriumhidrid feleslegének elbontása végett 100 ml abszolút etilalkoholt adagoltunk az edénybe és fél órát kevertettük az elegyet. Ezt követően 76 g tio-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
