185398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-metil)- 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
185:?8 2 2-[(Tiofén-2-karbonil)-amino-metil]-5-fenil-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása 10 g l-metil-2-amino-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4- benzodiazepint 40 ml 67%-os jód-hidrogénsavban keverés közben 4 órán át 80°C-on melegítünk. A reakciófolyadékot jégre öntjük (500 g) és szilárd nátrium-karbonáttal óvatosan semlegesítjük. Ezután 50 ml tömény nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá és a bázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és leszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után 9 g olajos 2-aminometil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. A kapott olajos bázist 250 ml metilén-kloridban 3,6 g trietilamin jelenlétében oldjuk, majd keverés és hűtés közben 5,2 g tiofén-2-karbonsav-kloridnak 25 ml metilénkloriddal képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakció-oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és feldolgozzuk. 20 g olajos maradékot kapunk, melyet toluollal 200 g alumíniumoxidon (II. aktivitás) kromatografálunk és toluollal eluálunk. 200 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A kívánt reakciótermék a 10 24. frakcióban dúsul fel. Ezeket a frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot 200 ml metilén-kloridban felveszsziik. A metilén-kloridos oldatot 50 g 7-timfölddel keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket (14,2 g) toluolból átkristályosítjuk. 6,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 172-174 °C. 1 8. példa 9. példa 1 -Metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-N-metil-amino-metil]-5 -jjil-lH-2,3-dihidro-í ,4-benzodiazepin előállítása 7,6 g l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil] 5- fenil-lH 2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben szobahőmérsékleten 0,66 g nátrium-hidriddel (80%-os olajos diszperzió) elegyítjük. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjiik és 1,36 ml metil-jodidnak 10 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatával lassan elegyítjük; az alkilezőszer becsepegtetésének ideje kb. 30 perc. A reakció-oldatot 2 órán át 5- 10 °C-on keverjük, majd 10 ml jeges vízzel és annyi toluollal hígítjuk, hogy további mennyiségű víz hozzáadása után két fázis képződjék. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szuHat felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 7,5 g nyerstermék marad vissza. A kapott nyersterméket 50 ml vízmentes éterben oldjuk és 7,8 g DL-borkősav telített etanolos oldatával elegyítjük. A tartarátot éter hozzáadásával kicsapjuk, szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 9 g l-metil-2- [(tiofén-2-karbonil)-amino-metil)-N-metil-amino-metil]-5- fenil-lH-2,3-dihidro-],4-benzodiazepin-tartarátot kapunk, mely 0,4 mól etanolt is tartalmaz. Op.: 110—125 cC. 10. példa l-Metil-2-l(tiofén-2-karbonil)-N-n-propil-ainino-metjl]-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin előállítása 10 g, Ni-benzoil-Nj-metil-N2-fenil-2-hidroxi-1.3-diantino-propán foszforoxikloridos ciklizációjával az la) példa szerint előállított terméket 100 ml n-propilaminnal 24 órán át au+oklávban 80 °C-on melegítünk. A reakcióelegy lehűlése után az amin fölöslegét ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük és 50 ml 20%-os nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Olajos maradék alakjában 8 g l-metil-2-propil-amino-metil-5-fenil-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk. A maradékot 2,6 g trietilamin jelenlétében 150 ml metilén-kloridban oldjuk, majd keverés és jeges hűtés közben 3,8g tiofén-2-karbonsav-kloridnak 20 ml metilénkloriddal képezett oldatával elegyítjük. A reakció-oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, 10%-os nátrium-karbonát-oldattal és nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot (9 g) etanolban 2 mól racém borkősawal elegyítjük és etanol-éter elegyből kristályosítjuk. 7 g bázist kapunk, mely 1,6 mól borkősawal és 0,5 mól vízzel kristályosodik. Op.: 108-118 °C (bomlás). Az 1—10. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képle tű l-metil-2-[(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-származékokat állítjuk elő. A vegyületekben metilcsoportot, R2 hidrogénatomot, R3 egy (XII) általános képletű csoportot jelent; az A és B gyűrűn lévő szubsztituensek és R4 jelentését, valamint a vegyületek azonosítására alkalmas fizikai állandóit a táblázat tartalmazza. 2. táblázat A B Ra Hidroklorid olvadáspontja, °C H H H 112-115 8—Cl H H 240-242 • 1,5 HC1 7-F H H 224-227 8—F H H 232-236 7-CH3 H H 219-224 6.8-di-CH3 H H 232-234 7,8-di-CH3 H H 246-249 8~C2H5 H H . 221-223,5 7 -Í-C3H7 H H 262-264 7-OCH3 H H 150-157 • 0,5 H20 8-OCH3 H H 230,5-231,5 7,8—di-OCH3 H H 243-245 6,8-di-OCH3 H H 245-246,5 8—OC2H5 H H 195-197 • 1 aceton 7—n-OC3H2 H H 227-230 • 1,4 HC1 7,8-0CH20-H H 259-263 7,8-0C->H4OH H 265-276 8 SCH3 H H 259-265 H 2—F H 241-242 H 3-OCHj H 205-208 H 2,6-di-OCH3 H 202-205 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
