185395. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karboximid-amid-származékok előállítására
1 185 395 2 45 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd a keverést 45 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 2 liter vízbe öntjük, majd az így kapott vizes elegyet dietil-éter és metilén-klorid elegyével többször extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott nyers terméket Fertig-oszlopon (a Merck cég C típusa) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 9 :1 arányú elegyét használva. Így 6,75 g mennyiségben tiszta nitrilt kapunk, amelynek az olvadáspontja 99 °C. B. 6,7,8,9-Tetrahidro-N -hidroxi-2,3-dimetoxi-5H-benzocikloheptén-7-karboximid-amid-hidroklorid előállítása a megfelelő imino-etiléteren át 0 °C-on 6 g (26 millimól) 6,7,8,9-tetrahidro-2,3-dimetoxi-5H-benzocikloheptén-7-karbonitril 22 ml kloroform és 6 ml etanol elegyével készült oldatát sósavgázzal telítjük, majd hűtőszekrényben 24 órán át tartó tárolást követően az oldószereket eltávolítjuk és a képződött imino-éter-hidrokloridot 100 ml metilén-kloridban oldjuk. Az így kapott oldatot nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kezeljük, majd vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk, olyan köztiterméket kapva, amelynek Rf-értéke 0,65 szilícium-dioxidon, futtatószerként metilén-klorid és metanol 9 :1 arányú elegyét használva. Az így kapott 7,2 g kristályos imino-éterhez hozzáadunk olyan hidroxilamin-oldatot, amelyet úgy kaptunk, hogy 5,4 g (78 millimól) hidroxilamin-hidroklorid 29 ml metanollal készült oldatához 1,8 g (78 millimól) fémnátriumból és 29 ml metanolból készült nátnum-mctilátoldatot adtunk. Szobahőmérsékleten 45 percen át tartó keverést követően az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot vízzel keverjük. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és súlyállandóságig szárítjuk, 5,9 g mennyiségben az előállítani kívánt amidoximot kapva. Ezt az amidoximot ezután 30 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót 2 n metanolos sósavoldattal megsavanyítjuk. Az ekkor kapott oldatot közel 20 rnl-re betöményítjük, majd 150 ml dietil-étert adunk hozzá. Az ekkor végbemenő kristályosodás eredményeképpen 6,66 g mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 235 °C (bomlik). 8. példa 2,3-Dihidro-N-hidroxi-5,6-dimetoxi-N-metil-lH-indén-2-karboximid-amkl előállítása 1440 mg 60%-os olajos nátrium-hidrid-diszperzióból (36 millimól náíríum-hidridet tartalmaz) az olajat hexánnal eltávolítjuk, majd a nátrium-hídridhez 23 ml dimetilformamidot és ezután 2,5 g (36 millimól) hidroxilaminhidrokloridot adunk. 20 percen át tartó keverést követően a kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet pedig hozzáadjuk 7,07 g (18 millimól) metil 2,3-dihidro-5,6- diinetoxi-N-metil-lH-lndén-2-karboximidotlodt hidrojodidhoz. A reakcióelegyet ezt követően 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük, A vizes pH-ját 9-re beállítjuk 4 n vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd a kivált csapadékot vákumszűréssel elkülö nítjük és semlegesre mossuk. Súlyállandóságig végzett 6 szárítás eredményeképpen 4,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf értéke 0,35 szilícium-dioxidon, futtatószerként metilén-klorid és metanol 9 :1 arányú elegyét használva. 5 9. példa 2,3 -Dihidro-5,6-dimetoxi-1 H-indén-2-karboximidsav-10 hidrazid-hidroklorid-hidrát előállítása A 7. példa B. részében ismertetetthez hasonló módszerrel etil 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-lH-indén-2-karboxinidátot ötszörös feleslegben vett etanolban oldunk, 15 majd ezt követően a kapott oldathoz keverés közben egy ekvivalens hidrazint adunk. A reakcióelegyet ezután a 7. példa B. részében ismertetett módon feldolgozzuk és a kapott terméket vizes tetrahidrofuránból átkristályosítjuk. így a 199 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet 20 kapjuk. Hasonló módon állítható elő a következő két ve-gyület: 2.3- dihidro-5,6-dimetoxi-lH-indén-2-karboximid-amidhrdroklorid, olvadáspontja 210—212 °C (reagens: ammómum-klorid) és 25 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-N-butil-lH-indén-2-karboxiriid-amid-hidroklorid, olvadáspontja 104 °C (reagens: b rtil-amin). 30 10. példa 2.3- Dibidro-N'-hidroxi-4-metoxi-1 H-indén-2-karbox-imid amid rezolválása enantiomerekre 35 1) A cím szerinti vegyületet szabad bázisos formában feloldjuk 2-propanolban 1 mólekvivalens D-mandulasavval együtt. Ezután az oldószert részlegesen elpárologtatjuk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, amikor hőmérséklete 95-80 °C-ról szobahőmérsékletre esik és 40 kristályok képződnek. Szükséges esetben oltókristályt adagolhatunk. A kristályokat ezután elválasztjuk az anyalúgtól. 2) A kristályokat feloldjuk 2-propanolban és átkristályosítjuk. Ezt a műveletsorozatot addig ismételjük, míg 45 a termék optikai forgatóképessége állandó lesz. Az így kapott mandulasav-sót ezután hidrokloridsóvá alakítjuk a következőképpen: a mandulasav-sót feloldjuk 7—8 pH- értékű nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban, majd az így kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott 50 szerves fázist telített nátrium-kíorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot metanolban oldjuk, majd az így kapott oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át. Bepárlás után a kapott hidrokloridsót metanolból át kristályos! tjük. 55 Fajlagos forgatóképessége (a)“ = 4-57° (c = 1 %, metanol). 3) Az 1) résznél nyert anyalúghoz nátrium-hidrogénkarbonátot adunk az oldott sónak megfelelő szabad bázis felszabadítása céljából. A szabad bázist ezután 60 L-mandulasawal együtt 2-propanolban oldjuk, majd az eldószert részlegesen eltávolítjuk, míg kristályosodás kezdődik. Ekkor a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletre esni hagyjuk. 6 napon át sötétben történő tárolást követően a kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük. 65 i zt a műveletsort addig ismételjük, míg a tennék optikai
