185383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállitására.
1 185 383 2 A következő kivitelezési példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak. 1. példa a) 28,9 g 4-fluor-anilint 260 ml 15 % os sósavoldattal és 260 g jéggel elegyítünk, lehűtjük —5 °C-ra, és 19,7 g nátrium-nitrit 50 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk. Állandó keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjük 38,4 g 3-klór-2,4-pentándion, 260 ml etanol, 260 g jeges víz és 350 g nátrium-acetát-hidrát elegyítésével készült oldatot. A reakcióelegyet még 3 órát kevertetjük 0 °C-on, majd vízzel hígítjuk, mire az anyag kikristályosodik. A kristályos maradékot etanolból átkrístályosítjuk, így 50 g l-klór-l-(4-fluor-fenil-hidrazono)-2-propanont kapunk, amelynek olvadáspontja 148 °C. b) 19,6 g 4-bróm-benzil-cianid 100 ml toluollal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk —10 °C-on nitrogén atmoszférában 108 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid (Dibah) oldathoz, és végül még 15 percig kevertetjük. Óvatosan hozzáadunk 35 ml etanolt, majd körülbelül 20 ml tömény kénsav és 250 ml víz elegyével elegyítjük (pH 2-ig), és 15 percig 0 °C on kevertetjük. Utána a toluolos fázist elválasztjuk, a vizes fázist toluollal extraháljuk, és az egyesített toluolos oldatot vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a (4-bróm-fenil)-acetaldehid toluolos oldatát 87 g morfoíinnal elegyítjük, és vákuumban lassan fele térfogatra bepároljuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az oldat bepárlása után a maradékot ciklohexánnal eldörzsöljük, mire kristályosodás indul meg. A kikristályosodott anyagot végül diizopropil-éterből átkristáiyositjuk; így 12 g 4-(4-bíóm-sztiril)-morfollnt kapunk, amelynek olvadáspontja 142 °C. c) 7,2 g 4-(4-bróm-sztiril)-morfolin 30 ml kloroformmal készült oldatát egymás után 2,7 g trietil-aminnal és 5,3 g l-klór-l-(4-fluor-fenil-hidrazono)-2-propanon 30 ml kloroformmal készült oldatával elegyítjük, és éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük (vagy 4 órán át forralhatjuk visszafolyó hűtő alatt). A reakcióelegyet 2 n sósavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, utána a kloroformos fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A hexán/ciklohexán elegyből kikristályosított maradékot (10,5 g) vagy felhasználjuk a továbbiakhoz, vagy etanolból még egyszer átkristályosítjuk; így 148 °C olvadáspontú 3-acetü-4-(4-bróm-fenil)l-(4-fli;or-fenil)-5-morfolino-4,5-dihidropirazolt kapunk. d) 10 g fenti dihidropirazol-szúrmazék 110 ml dioxánnal készült oldatát 60-90 percig forraljuk 30 ml 2 n sósavoldattal visszafolyó hűtő alatt. Utána vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, így 7,5 g 3-acetil-4-(4-bróm-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 185 °C. e) 7 2 g 3-acetil-pirazol-származék és 0,84 g kén keverékét 9 ml morfolinban 3—4 órán át 135 °C-on melegítjük, utána 150 ml jeges vízbe öntjük, és jól elkeverjük. A kiszűrt és jól leszívatoít csapadékot etil-acetátból és dioxánból kristályosítjuk; így 7,8 g 4-[4-(4-bróm-fenil)- 1 -(4-fluor-fenil)-3 -pirazolil-tioacetilj-morfolint kapunk, amelynek olvadáspontja 211 °C. f) 7,4 g le példa szerint előállított tioacetil-morfolin-származék 20 ml dimetil-szulfoxiddal készült elegyét 4 6,4 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatával elegyítjük, és 5 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegy jeges vízbe öntése után a nátriumsó kikristályosodik, kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk, és 2 n sósavoldatban szuszpendáljuk. így 5 g 4-(4-bróm-fenil)-l -(4-fluor-fenil)-3-pirazol-ecetsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 175 °C. 2. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítunk elő 4-(4- klór-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-3-pirazol-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 148 °C (etanol/víz elegyből). Az alkalmazott köztitermékek a következők: 4-(4-klór-sztiril)-morfolin; olvadáspontja 102 °C (diizopropil-éterből); (4-klór-benzil-cianidból az lb példa szerint előállítva). 3-acetil-l-(4-fluor-fenil)-4-(4-ldór-fenil)-5-morfolino-4,5-dihidro-pirazol; olvadáspontja 137 °C (etanol). __ 3- acetil-l-(4-fluor-fenil)4-(4-klór-fenil)-pirazol; olvadáspontja 181 °C (izopropanolból). 4- [ 1 -(4-Fluor-fenil)-4-(4-klór-fenil)-3-piiazolil-tioacetil]-morfolin; olvadáspontja 213 °C (dioxánból). í-(4-Fluor-fenil)-4-{4-ldór-fenil)-3-pirazol-ecetsavnátriumsó; olvadáspontja 299 °C (vízből). A 3-acetil-4-(4-klór-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol előállítása az le példához hasonlóan a-(dimetil-amino)-4-klór-sztirolból és l-(4-fiuor-fenil-hidrazono)-l-klór-2- propanolból is történhet. A kiindulási anyagként használt a-(dimetil-amino)-4-klór-sztirolt a következőképp állíthatjuk elő: 8 g 4-klór-benzil-klorid 50 ml dietil-éterrel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk (argongáz alatt) 1,5 g magnéziumforgácshoz, és utána 30 percig keverjük. Az oldatot ezt követően -15 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 11 g tiszta dimetil-formamid és 30 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 3 órán át —15 °C-on kevertetjük, utána vákuumban óvatosan bepároljuk, és 50 ml 2 n ammonium-klorid oldattal, valamint etilacetáttal elegyítjük. A szerves maradékot metanolból kristályosítjuk, így 5 g a-(dimetil-amino)-4-klór-sztirolt kapunk, amelynek olvadáspontja 77 °C. 3. példa Az 1, példához hasonlóan állítunk elő l,4-bisz(4- klór-fenil)-3-pirazol-l-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 184 °C (toluolból). Az alkalmazott köztitermékek a következők: l-Klór-l-(4-klór-fenil-hidrazono)-2-propanon; olvadáspontja 175 °C (etanolból); (előállítva az la példa szerint 4-klór-anilinből). 3 -acetil-1,4-bisz(4-klór-fenil)-pirazol; olvadáspontja 190 °C (dioxánból). 4-[l,4-bísz(4-Klór-fenil)-3-pirazolil-tioacetil]-morfolin; olvadáspontja 204 °C (dioxánból). 4. példa Az 1. példához hasonlóan állítunk elő 4-(4-klór-fenil)l-(4-metiltio-fenil)-3-pirazol-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 169 °C (metanolból). 5 10 15 20 25 30 35 40 4?) 50 55 60 65
