185383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállitására.
1 185 383 2 Gyulladást kiváltó anyagként Mycrobacterium butyricum-ot (Difko cég, Detroit) alkalmaztunk. 0,5 mg M. butyricum 0,1 ml hígan folyó paraffinban (DAB 7) készített szuszpenzióját a jobb hátsó mancsba adtuk, talpba beadott injekció formájában. 5 A vizsgált vegyületeket a kísérlet 11. napjától kezdve naponta, 4 napon keresztül orálisan adagoltuk. A vegyületeket tiszta vizes oldatként vagy kristályszuszpenzióként, izotóniás nátriumklorid-oldatban adtuk be. A kísérletekhez a patkányokat testsúlyukat figye- 10 lembe véve különböző csoportokra osztottuk úgy, hogy egy-egy csoportba lehetőleg azonos súlyú állatok kerüljenek. A jobb és bal hátsó mancs térfogatát műszeresen mértük, ezután a jobb hátsó mancsba 0,1 ml adjuvánst tartalmazó injekciót adtunk a talpba. A jobb hátsó 15 mancsokat a kísérlet 14. napjától kezdve a kísérleti időszak befejezéséig mértük. Ugyancsak mértük a kísérlet 14. napjától kezdve a bal hátsó mancsokat, amelybe gyulladást előidéző szert nem injekcióztunk. A kísérlet időtartama 3 hét volt. 20 Az eredmények kiértékelése a következőképpen történt: %-os gátlás = 100 - - —— z y - a kezelt csoportban lévő állatok mancs-térfogatának átlagos különbsége. z = a kontroll csoportban lévő állatok mancs-térfogatának átlagos különbsége. 3. Ulkuszvizsgdlat (lásd Arc. Int. Pharmacodys. 192, 1971,370 ff). A nem-szteroidos gyulladásgátlókkal végzett terápiánál gyakori komplikáció a gyomorfekély fellépése. Ez a mellékhatás állatkísérletekkel bizonyítható. A kísérlethez hím Wistar-patkányokat (SPF) használtunk. Az állatok súlya 130± 10 g volt. A kísérlet megkezdése előtt 16 órával az állatoktól az élelmet megvontuk, ivóvizet tetszés szerint kaptak. Dózisonként 5-5 állatot vizsgáltunk. A vegyületeket egyszer orálisan, nátriumkloridban oldva, vagy kristályszuszpenzió formájában adagoltuk. A vegyületek beadása után 3 órával difenilkék színezék 3 %-os oldatából 1 ml-t adtunk be intravénás injekció formájában, és az állatokat leöltük. A gyomrot kimetszettük és mikroszkóp alatt meghatároztuk a hámsejtelváltozások és fekélyek számát és nagyságát, ami a színezék hatására szembetűnő volt. A kísérletek eredményeit a következő, I. táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Szám i Vegyület Carragenín-mancs ödéma-vizsgálat Dózis, mg/kg % os állat- gátlás testsúly Adjuváns-Arthritis vizsgálat . Dózis, % os % os mg/kg gátlás, gátlás, állat- jobb bal testsúly mancs mancs Ulkusz-vizsgálat Dózis, m,fs szám felulet> allatmm ben testsúly 1. 1 -Fenil-4-(4-klór- fenil)-15 39 4X3 20 35 30 1,4 0,8 3-pirazolil-ecetsav 30 46 4X10 36 42 60 1,2 0,6 75 52 4X30 45 50 100 2,6 1,9 2. l-(4-Fluorfenil)-4-(4-15 42 4X3 41 35 30 0,2 0,1 klórfenil)-3-pirazolil)-30' 53 4X10 45 39 60 3,2 1,6 ecetsav 75 67 4X30 49 81 100 1,3 9,9 3. 1 -Fenil-4-(4-klórfenil)-15 0 4X3 0 1 3-pirazolil-oxí-ecetsav 30 0 4X10 7 18 75 ' 39 4X30 9 17 4. l-Fenil-3-(4-klórfenil)-15 37 4X3 14 17 30 9,0 6,5 4-pirazolil-ecetsav 30 43 4X10 0 18 60 10,6 8,0 . 75 54 4X30 33 29 100 20.3 22,4 5. 1 -F enil-3 -(4-klór fenil)-15 9 4X3 2 5 5-pirazolil-ecetsav 30 14 4X10 6 75 41 4X30 22 36 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti, 1. és 2. vegyületek az ismert, szerkezeti analóg 3., 4. és 5. vegyületeket hatásukban felülmúlják, mert erősebb gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és/vagy kevésbé váltanak ki gyomorfekélyt. 3
