185379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új luteotróp releasing faktor monapeptid és dekapeptid származékainak előállítására
1 185 379 2 kívánság szerint adagolhatjuk. így az adagolás a felhasználás céljától függő, különböző módokon történhet, vagyis orálisan, parenteráiisan (beleértve a szubkután, intramuszkuláris és intravénás adagolási módokat), vaginálisan (előnyösen fogamzásgátlás esetén), rektálisan, buccálisan (beleértve a szublinguális módot) vagy intranazálisan. A legmegfelelőbb adagolási mód a hatóanyagtól, a kezelt személytől, és az orvos szándékától függ. A vegyületet vagy kompozíciót lassan felszívódó, depó vagy implantált készítmény alakjában (melyeket későbbiekben részletesen ismertetünk) használhatjuk. Általában a paradox vagy nagy dózisban való felhasználás esetén a hatóanyagot célszerűen naponta, kb. 0,01 és 100 jug/testsúly kg közötti, előnyösen naponta kb. 0,1 és 5,0 pg/testsúly kg közötti dózisokban használjuk. E dózisokat naponta egyszeri vagy többszöri kezeléssel, vagy a legkedvezőbb hatást biztosító lassú felszívódással juttatjuk a szervezetbe. A vegyületek és kompozíciók pontos dózisa és az alkalmazásuk alatti étrend a kezelt személytől, a kezelés típusától, a kezelt betegségtől, és természetesen az orvos szándékától függ. Általában parenterális adagolási mód esetén alacsonyabb dózis elegendő a hatás kiváltásához, mint a felszívódás által jobban befolyásolt egyéb adagolási módok esetén. E vegyületek jól toleráltak és viszonylag nem toxiku sak, az LDS0 értékek szubkután adagolás esetén jóval 40 mg/kg felett vannak, vagyis a fenti terápiás dózisokhoz képest a biztonsági faktor igen nagy értékű. A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyászati kompozíciók előállítására, melyek hatóanyagként egy, a találmány szerinti előállítási eljárással kapott vegyületet és egy gyógyászatilag megfelelő, nem toxikus vivőanyagot tartalmaznak. E kompozíciókat parenteráiisan (szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán) előnyösen folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában; vaginálisan vagy rektálisan, előnyösen félszilárd kompozícióként, mint pl. kenőcsök és kúpok alakjában; orálisan vagy buccálisan, előnyösen tabletták vagy kapszulák alakjában; vagy intranazálisan előnyösen porkészítmények, orreseppek vagy aeroszolos készítmények alakjában használhatjuk. A kompozíciókat .egység dózisokban adagolhatjuk, és a farmakológiában jól ismert módszerekkel, pl. melyeket Remington Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, PA., 1970) c. könyvben ismertet, készíttetjük el azokat. A parenteráiisan alkalmazható kompozíció töltőanyagként általánosan használt töltőanyagot, pl. steril vizet vagy sóoldatot, polialkilén glükolokat, mint pl. polietilén-glükolt, növényi eredetű olajokat, hidrogénezett naftalinokat és más hasonlót tartalmazhat. A vaginálisan vagy rektálisan alkalmazott kompozíciók, pl. kúpok, töltőanyagként pl. poiiaikilén-glükolokat, vazelint, kakaóvajat és más hasonlót tartalmazhatnak. Az inhalációs készítmények szilárd halmazállapotúak lehetnek, melyek töltőanyagként pl. laktózt tartalmazhatnak, vagy pedig vizes vagy olajos oldatok lehetnek, melyeket orreseppként használunk. Buccális alkalmazási mód esetén töltőanyagként általában cukrokat, kálcium-sztearátot, magnézium-sztearátot, zselatinnal bevont keményítőt és más hasonlót használunk. Célszerűen a találmány szerinti előállítási eljárással kapott vegyületeket lassan, pl. 1 hét — 1 év alatt felszabaduló kompozíciók alakjában használjuk, mely egv- 4 szeri adagolást tesz lehetővé. Különböző lassan felszabaduló, depó vagy implantált készítményeket használhatunk. Például olyan készítményt, amely egy, a találmány szerinti előállítási eljárással előállított vegyület 5 gyógyászatiig megfelelő, nem toxikus, a testnedvekben nem jól oldódó sóját, pl.. a) egy több-bázisú savval, pl. foszforsavval, kénsavval, citromsavval, borkősavval, csersavval, pamoinsawal, algin-sawal, poli-glutaminsavval, naftalin mono- vagy 10 di-szulfonsawal, poli-glakaturonsawal és más hasonló savval képzett sóját; b) egy több-vegyértékű fém-kationnal, pl. cinkkel, kalciummal, bizmuttal, báriummal, magnéziummal, alumíniummal, rézzel, kobalttal, nikkellel, kadmiummal 15 és más. ezekhez hasonlóval képzett sóját; vagy egy szerves kationnal, pl. N,N'-dibenzil-etilén-diaminból vagy etiléndiaminból származtatható kationnal képzett sóját, vagy c) az a) és b) szerintiek kombinációjával kapott, pl. cink-tannát sót tartalmaz. Továbbá a találmány szerinti 20 előállítási eljárással kapott vegyületeket, vagy előnyösen a fentiekben ismertetett viszonylag kevésbé oldódó sót, gél-kompozíció alakjában is előállíthatunk, pl. szézámolajjal készített alumínium-monosztearát gél-kompozícióként. melyek injekciós készítményként alkalmazhatók. 25 Különösen előnyösek a cink-sók, cink-tannát sók. pamoát-sók, és az ezekhez hasonló sók. Lassan felszabaduló depó injekciós kompozícióként olyan is használható, mely a vegyületet vagy sóját lassan degradálódó, nem toxikus, nem antigén tulajdonságú diszpergált vagy 20 kapszulázott polimerben, pl. a 3 773 919 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett poliecetsav-poliglikolsav polimerben tartalmaz. A vegyületet, vagy előnyösen a fentiekben ismertetett viszonylag kevésbé oldódó sóikat - előnyösen állatgyógyászati 25 alkalmazás esetén - koleszterin mátrixban, szilasztikus pirulák alakjában is felhasználhatjuk. Egyéb lassan felszabaduló, depó vagy implantált kompozíciók, pl. liposzómák, az irodalomban jói ismertek, melyeket pl. a „Sustained and Controlled Release Drug Delivery Sys 40 teins” (J. R. Robinson ed., Marcel Dekker, inc., New York, 1978) című könyv foglal össze. LH-RH típusú vegyületeket például a 4 010 125 számú amerikai egyesült áilamok-beli szabadalmi leírásban ismertetnek. Az I általános képleíű vegyületeket a peptidkémiá- 45 ban ismert bármilyen módszerrel előállíthatjuk. A különböző módszereket J. M. Stewart és J. D Young: Solid Phase Peptide Synthesis (W. H. Freeman Co., San Francisco, 1969), valamint J. Meienhofer: Hormonal Proteins and Peptides (Vol. 2, p. 46., Academic Press, 50 New York. 1973) című munkák a szilárd fázisú peptidszintézisekre vonatkozó, E. Schroder és K. Lubke: The Peptides (Vol. 1. Academic Press, New York, 1965) című könyve pedig az oldatban végbemenő szintéziseket foglalja össze. 55 Általában e módszerek szerint az aminosavakat vagy a megfelelően védett aminosavakat egymás után hozzákapcsoljuk a növekvő peptid lánchoz. Rendszerint az első aminosav amino- vagy karboxilcsoportját megfelelő védőcsoporttal védjük. A védett vagy szubsztituált 60 aminosavat vagy egy inert szilárd hordozóhoz kapcsolva használjuk, vagy oldatban a szekvenciának megfelelő következő, a komplementer (amino- vagy karboxil-) csoporton védett, aminosawal az amidképzésre alkalmas körülmények között reagáltatjuk. Ezután a védő- 65 csoportot eltávolítjuk, és a következő (megfelelően
