185370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17-szubsztituált eburnán-származékok előállítására
1 185 370 2 A találmány tárgya eljárás új 17-szubsztituált eburnánszármazékok és savaddícins sóik előállítására. A találmány szerinti új vegyületek az agyi értágító hatású (I), (U). (Iß) általános képletű apo-vinkaminsav-észterek — mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - előállításához közti termékként használhatók, de maguk is agyi értágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmány szerinti vegyületek korábban nem voltak ismertek. A találmány szerinti eburnán-származékok a (II) általános képlettel jellemezhetők, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy a -CC^R1 általános képletű csoport - ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - és W jelentése oxigénatom vagy iminoesoport vagy W jelentése H OH csoport, azzal a kikötéssel, hogy ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor VV jelentése iminocsoporttói eltérő. A (II) általános képletben az 1-4 szénatomszámú alkil-csoport metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-csoport lehet. Állatkísérletek kimutatták, hogy a (II) általános képletű eburnán-származékok - a képletben W és R2 jelentése a megadott - agyi értágító és/vagy magas vérnyomást csökkentő hatással rendelkeznek. Ezért ezek a vegyületek hasznos gyógyászati szerek az agyi érelmeszesedés, az öregkori szellemi indolencia, és agyi elégtelenségek következtében fellépő betegségek kezelésénél. A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező vegyületeket az alábbiak szerint jelölhetjük: (IIA) képlet, ahol R2 jelentése - C02R! csoport, W jelentése oxigénatom, (IIB) képlet, álról R2 jelentése -C02R* csoport, W jelentése H OH csoport, (IIC) képlet, ahol R2 jelentése -COjR1 csoport, W jelentése iminoesoport, (IID) képlet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, W jelentése oxigénatom. (IIE) képlet, ahol R2 jelentése hidrogénatom. W jelentése H OH csoport. A találmány szerinti vegyületeket ügy állítjuk elő. hogy a) a (IV) képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése a megadott és X jelentése halogénatom reagáltatunk bázis, előnyösen nátrium hidrid jelenlétében inert oldószerben 10-70 °C hőmérsékleten, a kapott (Ilc) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - kívánt esetben ai) hidrolizáljuk és dekarboxilezzük és az így kapott (IID) képletű vegyületet adott esetben redukáljuk, vagy a2) hidrolizáljuk, majd a kapott (IIA) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott - kívánt esetben a2i) redukáljuk, vagy a22) dekarboxilezzük és a kapott (IID) képletű vegyü- 5 letet adott esetben redukáljuk, vagy b) a (IID) képletű vegyület előállítására a (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a megadott - melegítjük, majd ezt követően katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, IC és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és W jelentése a megadott - gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. A találmány szerinti vegyületeknek az előzőekben 1 & leírt előállítási módjait az a) és b) reakcióvázlat szemlélteti. A (IIA) általános képletű keto-észter - a képletben W és R2 jelentése a megadott - új vegyület, és előnyösen a megfelelő (IIC) általános képletű imino-észter 2C hidrolízisével vagy a (IID) általános képletű ketonszármazék dialkil-karbonáttal való reagáltatásával állítható elő. A (IIC) és (IID) általános képletekben W és R2 jelentése a fenti. A (Ilc) általános képletű imino-észtert— a képletben 25 W és R2 jelentése a megadott - előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (III) képletű amid-származékot vízelvonószerrel (például foszfor-pentoxiddal, foszfor-oxikloriddal) reagáltatjuk, majd redukáljuk, melynek eredményeképpen a (IV) képletű ciano-származékot kapjuk, melyet 30 végül egy (V) általános képletű halogén-ecetsav-észterrel a képletben R1 jelentése a megadott és X halogénatomot jelent - reagáltatunk. Amennyiben a (IV) képletű ciano-származék izomerek keverékéből áll, a cisz- és a transz-izomerek oszlopkromatográfiás eljárással 35 választhatók szét, és szükség esetén a (IVB) képletű transz-izomer a megfelelő (IVA) képletű cisz-izomerré alakítható át. A (IID) képletű új keton-származékot (IIA) vagy (IIC) általános képletű észterek - a képletekben R1 jelentése 40 a megadott - hidrolízisével és ezt követő dekarboxilezésével állítjuk elő. A (IID) képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) képletű amid-származékot (V) általános képletű halogén-ecetsav-észterre! - ahol X halogénatomot, R1 1-4 szénatomszámú aikilcsoportot 45 jelent - reagáltatjuk és a keletkező (VIII) általános képletű észter-származékot - ahol R1 jelentése a fenti - dehidrolizálószerrel reagáltatjuk, mely reakció eredményeképpen a (IX) általános képletű enamin-származékot - ahol R1 jelentése a fenti - kapjuk. Ezt a vegyülő letet oldószer nélkül melegítjük, majd ezt követően platina vagy palládium katalizátor alkalmazása mellett hidrogénezzük. A (IID) képletű keton származék redunáiószerrel való reagáltatás útján könnyen átalakítható a megfelelő alkohol-származékká. 55 A találmány szerinti új vegyületek előállítására szolgáló eljárás előnye, hogy nem szükséges hozzá természetben előforduló kiindulási anyag, az új vegyületeket kémiai reakcióval szintetikus úton állítjuk elő. Gyógyszerkészítmények előállításakor ezeket a vegyü- 60 leteket hordozóanyagokkal, hígítószerekkel, nedvesítőszerekkel, töltő- és/vagy kötőanyagokkal (például laktózzal, szacharózzal, kalcium-foszfáttal, keményítővel, talkummal, kazeinnel, magnézium-sztearáttal, metilcellulózzal, poligltkolokkal, tragantmézgával stb.) néha 65 stabilizátorokkal és emulgeálószerekkel keverhetjük 2
