185370. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17-szubsztituált eburnán-származékok előállítására
1 185 370 2 össze. Az így kapott keverékek szokásos kikészítési formái a tablettáié, kapszulák, pirulák, ampullák stb. A hatóanyag szokásos orális dózisa körülbelül napi 5-100 mg. Farmakológiai vizsgálati eredmények. Anti-hipoxia vizsgálat (i.p., egereknél). (Hipoxia elleni védőhatás). A vizsgálatban Nakanishi et al., [Life Science, 13, 467 (1973)] módosított módszerét alkalmazzuk. A vizsgálati anyagokat a vizsgálat megkezdése előtt 30 perccel intraperitoneálisan injektáljuk. A kontroli-csoport tagjainak fiziológiai konyhasó-oldatot adagolunk. Két egeret exszikkátorba (2 1-es főexszikkátor) helyezünk, mely egy belső exszikkátoron keresztül vákuumszivattyúval van felszerelve. A főexszikkátor belső nyomását 2 másodperc alatt a 130 Hgmm nyomású belső exszikkátor csapjainak nyitásával 190 Hgmm-re csökkentjük. Meghatározzuk a túlélési időt, a hipoxia kiváltása és a lélegzés megszűnése közötti időtartamot. A megadott hipoxiás feltételek mellett a kontroli-állatok (N = 100) túlélési ideje 94 másodperc. Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. Táblázat Vegyület Adagolás Túlélési idő cisz-16-e toxi-ka rbonil-17-oxo-eburnán kontroll 30 rng/kg 199 másodperc 94 másodperc Az eredmények alapján látható, hogy alacsony oxigénkoncentráció esetén a találmány szerinti vegyülettel hosszabb túlélési idő érhető el, A továbbiakban részletesen ismertetjük a kiindulási vegyületek és a találmány szerinti vegyületek előállításának reakció-körülményét. A kiindulási vegyületek előállítása A ciano-származék [(IV) képletü vegyület] előállítása Az amid-származék [(III) képletü vegyület] dehidrolizálószerrel való reakcióját általában inert oldószerben hajtjuk végre szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban, de ezen belül általában a magasabb hőmérséklet-tartomány a kedvezőbb. Inert oldószerek például az aromás szénhidrogének (például benzol, toluol) és az acetonitril, A kapott iminoszármazékok redukálására többféle redukálószer, és redukáló rendszer alkalmazható, ilyen például a sav (pl. sósav, ecetsav) jelenlétében fémekkel (pl cinkkel, vassal) vagy sóikkal végrehajtott redukciós eljárás, vagy fémhidriddel (pl. nátrium-bór-hidriddcl) végzett redukció. Szükség esetén a transz-ciano-származék (IVB) rögtön tovább alakítható a megfelelő cisz-izomerré úgy, hogy 50 °C feletti hőmérsékleten savval (pl. sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval) reagáltatjuk. Az észter-származék [(VIII) általános képletü vegyületek] előállítása Az amid-származék [(VI) képletü vegyület] halogénsav-észter-szdrmazékkal [(V) általános képletü vegyület] való reakcióját általában inert oldószerben (pl. dimetilforrramid) lévő bázis jelenlétében hajtjuk végre 10 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban. Alkalmazható bázisok az alkálifém-hidridtk (pl. nátrium-hidrid), az alkálifém-alkoxidok (pl. nátrium-alkoxid) és az alkálifém-amidok (pl. nátrium-amid). Az enamin-származék [(IX) általános képletü vegyületek] előállítása Az észter-származékot [(VIII) általános képletü vegyület] inert oldószerben (pl. acetonitril, benzol, toluol) lévő dehidrolizálószerrel (pl. foszfor-pentoxiddal, foszforoxigén-kloriddal) reagáltatva, a reakcióelegy forráspontján végrehajtott reakcióval a megfelelő enamin-származékot kapjuk. A találmány szerinti vegyületek előállítása a) eljárás 1, lépés Az imino-észter-származék [(IIq) általános képletü vegyületek] előállítása A ciano-származék [(IV) általános képletü vegyület] úgy alakítható át a megfelelő imino-észter-származékká [(IIC) általános képlett! vegyület], hogy inert oldószerben lévő bázis jelenlétében, 10 °C és 70 °C közötti hőmérséklet-tartományban halogéri-ecetsav-észterrel (pl. klór-ecetsav-észterrel, bróm-ecetsav-észterrel, jód-ecetsavészterrel) reagáltatjuk. Bázisként alkáli- vagy alkáliföldfém-alkoxidot (pl. nátrium-alkoxidot, kálium-alkoxidot) alkálifém-hidrídet (pl. nátrium- vagy kálium-hidridet vagy alkálifém-amidot (pl. nátrium-amidot) használhatunk. Az inert oldószer lehet éter (pl. dietiléter, tetrahidrofurán), aromás szénhidrogén (pl. benzol, toluol) és aprotikus poláris oldószer (pl. dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid). Az imino-észter-származékok tipikus képviselői a következők: lS-metoxi-karbonil-17-imino-eburnán 15- etoxi-karbonil-17-imino-eburnán 16- propoxi-karbonil-17-imino-eburnán ló-butoxi-karbonil-17-imino-eburnán és ezek transzizomerjei. 2. lépés A keto-észter-származék [(IIjJ általános képletü vegyületek] előállítása Az iinino-észter [(IIC) általános képletü vegyület] liidr olízisét, melynek eredményeképp a megfelelő ketoészter-származékot [(Ha) általános képletü vegyület] kapjuk meg, vizes, alkanolos (pl. metanol, etanol, propanol) vagy vizes alkanolos közegben lévő ásványi savval (pl. sósav, kénsav, foszforsav) hajtjuk végre. 0 C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban. A keto-észter-származék tipikus képviselői a következők: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I 55 60 . 65 3
