185355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívglokozidok kémiai módszerrel történő előállítására
1 185 355 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyíiletek kémiai úton történő előállítására. Az (I) általános képletben A és B azonosan hidrogénatomot, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcso-( portot és R mono-, vagy bisz-digitoxózcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyíiletek ismertek, és szívgyógyszerként használhatók. Alkalmaz,hatók továbbá kromatográfiás standardként a digitális?, növényben enzimes lebontáskor keletkező mono- és bísz-digitoxozidók azonosítására. Az (I) általános képletű vegyületeket (II) általános képletű vegyíiletek kémiai oxidációjával állítjuk elő, melynek során a (II) általános képletű vegyíiletek cukorláncából a végállású cukorrész eliminálódik. A (II) általános képletben A és B a megfelelő fenti szubsztituens-kombinációt jelenti, és R' jelentése egy (Ilb) képletű csoport, mely adott esetben egy digitoxózcsoporton át kapcsolódik az aglikonhoz, a) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R mono-digitoxóz-csoportot jelent, R' jelentése egy (Ilb) képletű csoport, vagy b) oly (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, melyekben R bisz-digitoxóz-csoportot jelent, R1 jelentése egy (Ilb) képletű csoport, mely egy digitoxózcsoporton át kapcsolódik az aglikonhoz. A (II) általános képletű vegyületek ismertek és azokat D. Satoh és K. Aoyama (Chem. Pharm. Bull. 18 (1), 94- 99 (1970)] állította elő a következőképpen: a) Digoxigenin-bisz-digitoxozidot, digitoxigenin-bisz-digitoxozidot, vagy gitoxigenin-bisz-digito.xozidot nátrium-perjodáttal oxidáltak. Ekkor a végállású digitoxóz rész di-a!dehid-képződés közben felnyílt, majd a szomszédos digitoxóz rész 3'-hidroxí!csoportjával való kölcsönhatás révén azonnal a (11b) képletű csoportot tartalmazó vegyületté rendeződött át (intramolekuláris hemiacetál képződés) a termék. b) Digoxint, digitoxint vagy gitoxint az előbbi módon oxidáltak, amikor is a végállásű és a középső digitoxózrész reakciója során képződött a (Ilb) képletű fragmens, míg az aglikonhoz kapcsolódó digitoxóz változatlan maradt. Végállású cukorrész, vagy esetleg több cukorrész eliminálása útján már állítottak elő (I) általános képletű vegyületeket. Így Satoh és társa a már idézett cikkben beszámol az általuk oxidációval előállított (11) általános képletű vegyületek sósavas hidrolíziséről. A hidrolízis azonban nem volt szelektív, azaz az (I) általános képletű vegyületek mellett tovább-degradált melléktermékek is keletkeztek, melyeket rendkívül nehéz a kívánt terméktől elválasztani. Az oxidáció és hidrolízis körülbelül 60 %-os kitermeléssel ment végbe. A 155 718 számú magyar szabadalmi leírás szerint a (11) általános képletű hemiacetáloktól eltérő vegyöletekből, éspedig lanatozidokból enzimes hidrolízissel lehet végállású glukózt eliminálni. Ennek a módszernek a hátránya, hogy könnyen befertőződő kultúrában steril körülmények között, hosszú reakcióidővel kell dolgozni, továbbá az oldószer megválasztása is nehéz. A szubsztrátum ugyanis rendkívül nehezen oldódik vízben, a szerves oldószerek alkalmazásának pedig határt szab enzim működést gátló hatásuk. Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha a (II) általános képletű vegyületeket peroxid-vagy perszulfát-típusú \együlettel oxidáljuk, akkor szelektíven az (I) általános képletű vegyületek keletkeznek 75—80 %-os kitermeléssel. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására- e képletben \ és B azonosan hidrogénatomot, vagy az egyik hidrogénatomot és a másik hídroxilcsoportot.és R mono-, vagy bisz-digitoxózcsoportot jelent - oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet- e képletben A és B a megfelelő fenti szubsztituens-kombinációt jelenti, és R' jelentése egy (Ilb) képletű csoport, mely adott esetben egy digitoxózcsoporton át kapcsolódik az aglikonhoz -, valamely peroxid- vagy perszulfát-típusú vegyülettel szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk és a kapott terméket kinyerjük. \ A találmány szerinti eljárás egyik foganatosítási módja szerint oly módon járunk el. hogy a (II) általános képletű vegyületet poláros és/vagy apoláros szerves oldószerben feloldjuk, hozzáadjuk a peroxid- vagy perszulfát-típusú oxidálószert, az elegyet 10-90 °C-ra felmelegítjük és a reakció lejátszódásáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oxidáció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiásan követjük. Az oxidáció befejeztével az elegy hőmérsékletét 20- 25 °C-ra állítjuk be, majd vizet adunk hozzá, klórozott szénhidrogénnel, előnyösen kloroformmal extraháljuk, az extraktumol nátriumszulfáttal víztelenítjük, szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyület oldására szerves oldószerként például 1-5 szénatomos alkanolt, mint metanolt, etilalkoholt, gyűrűs étert, mint például tetrahidrofuránl, vagy klórozott szénhidrogént, mint például kloroformot, aromás szénhidrogént, mint például benzolt, vagy savamidot, előnyösen dimetilformamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazzuk. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,0 g 0- <2-{formil-metií)-5-hídroxi4,l 1-dimietil-perhidro-pirano[3,4-d] [ 1,3,6]trioxocin-9-il) -(digitoxigenin-mono-dígítoxozid)-ot, melyet digitoxin nátrium-perjodátos-oxidációjával állítunk elő, 10 ml dimetilformamidban oldunk és hozzáadunk 3,0 ml 30 %-os vizes hidrogén - peroxid-oldatot.. A reakcióelegyet 75-90 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, míg a reakció végbemegy, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml vizet adunk hozzá és háromszor 10 ml kloroformmal extráháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A száraztermék 0,98 g nyers digitoxi-5 10 15 20 25 3C 35 40 *5 50 55 60 2
