185337. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-klórfenil-ciklopentil-keton előállítására
1 185 337 2 A találmány tárgya eljárás az 1 képletű o-klór-fenilciklopentil-keton előállítására oly módon, hogy o-klórbenzonitrilt és ciklopentil-magnézium-kloridot reagáltatunk. Az 1 képletű o-klórienil-ciklopentil-keton a Ketaminhidroklorid [2-/o-klórfenil/-2-nretilamino-ciklohcxán-lon-HCl] kiindulási anyaga. A Ketaminhidroklorid gyorsan ható narkotikum. Az 1 képletű o-klórfenil-ciklopentil-keton előállítását a 3 254 124 lajstromszámú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. E szerint az o-klórfenil-cíklopentil-ketont o-klór-benzonitrilt és ciklopentil-bromid dietiléterben történő Grignard reakciójával állítják elő. A szabadalmi leírás pontos kitanítást nem ad. A leírás szerint a reakcióidő 3 nap, feltehetően szobahőmérsékleten. A képződött imin-komplexet a „szokásos módon” bontják, de kitermelést nein adnak meg. A leírásban megadott példát reprodukáltuk, és az imin-koinplex bontását különböző módon elvégeztük. A legjobb eredményt akkor értük el, ha a dietiléterben történt reakció után a komplexet 10 °C alatti hőmérsékleten koncentrált sósav-víz 1 :1 arányú elegyével bontottuk, és az éter eltávolítása után a reakciót háromórás forralással tettük teljessé. így az elért kitermelés az elméletinek 61,5 %-a volt'. A fenti eljárásban a ciklopentil-bromid nagy reaktivitása következtében mellékreakciók, például diszproporció és Wiirtz-reakció lép fel. Az alacsony kitermelésben szerepet játszhat a çiklopentil-bromid bomlásra való hajlamossága is. Különösen jelentős problémát okoz az üzemi alkalmazás során, hogy 3 reakcióban igen jelentős mennyiségű kátrányos meljéktermék keletkezik, ami a frakcionált vákuumdesztjHáció során mint üstmaradék kokszolódig ezáltal robbanásveszélyes. A fentiekben leírtak alapján látható, hogy az extrém hosszú reakcióidő mellett is, a kitermelés csak közepes, így az eljárás ipari megvalósíthatósága nem látszik előnyösnek. Más aril-ciklopentil-ketonok előállítását az irodalom a fentiekhez hasonló módon írja le. A nitril és a ciklopentilbromid mólaránya minden esetben 1:2,5. így a J. Am. Chem. Soc. 77,1105—10 (1955) szerint, 65 órás reakcióidővel, és a komplex híg sósavas, 0 °C-on történő bontásával a p-metoxi-fenil-ciklopentil-keton 50 '7-os kitermeléssel a J. Org, Cbem. 30, 2962-6 (1955) szerint pedig a p-metil-fenil-cikiopenti!-keton 43 %-os, a p-klórfenil-ciklopentil-keton 50%-os kitermeléssel állítható elő. Elvileg - a fenil-ciklopentil-ketonhoz hasonló módon - az o-klórfenil-ciklopentil-keton más úton is előállítható. Ismert módszer ciklopcntén Friedel-Crafís acilczése (J. Chem. Soc. 1959. 4017- 19). E szerint a reakciót benzoilkloriddal metilén-kloridban alumíniumtriklorid felesleggel végezve, a fenil-ciklopentil-keton kitermelés 62 %-os. A reakció nehézkesen kivitelezhető', a savklorid-alumíniumtriklorid komplexet izolálni kell, emellett a gyantásodás is igen erős, ezt az elérhető viszonylag alacsony kitermelés is mutatja. A J. Chem. Soc. 1949. 3156—64 szerint további lehetőség ciklopentánkarbonsav-klorid és benzol vagy szubsztituáll benzol Friedel Crafts reakciója, melynél azonban az elérhető kitermelés alacsony. Az idézett irodalom szerint sz ibsztituálatlan fenil-ciklopentil-keton ilyen eljárással csak. 60 %-os kitermeléssel állítható elő. Az o-klórfenil ci.’.'opentil-keton szintézise cíklopentánkarbonsav származéknak, így ciklopenténkarbonsavnitrilnek o-kíór-brómbenzollal vagy o-klór-jódbenzollal való reakciójával is megvalósítható (Houben-Weyl 7/20 607-8. 1973), azonban mindkét kiindulási anyag igen drága, előállításuk nehéz, így elsősorban gazdasági okok miatt ez a szintézisváltozat ipari szempontból szóba se jöhet. Ezen szintézisút ellen szól az is, hogy a-hidrogénatonrmal rendelkező nitrilek Grignard reakciója során mellékreakciók is fellépnek. A fentiekből látható, hogy az o-klórfeníl-ciklopentilketon előállítására iparilag biztonságosan és gazdaságosan megvalósítható módszer nem ismeretes. Célunk az volt, hogy ipari méretben is biztonságosan megvalósítható, gazdaságos eljárást dolgozzunk ki az 1 képletű o-klórfenil-ciklopentil keton előállítására. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy ciklo-; pentil-kloridból és fém magnéziumból dietiléterben Grignard-vegyületet képezve, a dietilétert aromás szén-^ hidrogénre cserélve és az o-klór-benzonitrillel történő kapcsolást az elegy forráspontján végezve, az iminkomplexet hígított sósavval és hígított kénsavval 25 C alatti hőmérsékleten elbontva, a bontást a reakcióelegy forráspontján teljessé téve, majd az izolált nyersterméket vákuumdesztillálva igen magas, csaknem 90 %-os kitermeléssel, közel 100 %-os tisztaságú o-klórfenil-ciklopentil-ketont kapunk. A találmány alapját képező felismerés több szempontból meglepő. Általánosan ismert, hogy a szerves halogén vegyületek között a reaktivitás! sorrend Grignard reakciójában J>Br>G. Elvárható lenne tehát, hogy hasonló reakcióban cklopentil-bromidot alkalmazva gyorsabb, és főként teljesebb reakciót érjünk el. Ezzel szemben analóg reakcióban 30 órás reakcióidővel is. csak 70,5 %-os kitermeléssel lehet o-klórfenil-ciklopentilketont előállítani, mivel a lassú főreakció mellett jelentős mértékű a mellékreakciók fellépése. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. A találmány * szerint i eljárásban o-klór-benzonitrilt reagáltatunk ciklopentil-kloridból és fém magnéziumból dietiléterben készített ciklopentil-magnézium-kloriddal, oly módon, hogy a cikiopentil-magnézium-kloridról az étert ledesztilláljuk, és azt egy aromás szénhidrogénre, így benzolra, toluolra, xilolra cseréljük, a kondenzációt aromás szénhidrogénes közegben az elegy forráspontján hajtjuk végre. A keletkezett imin-komplexet hígított sósav és hígított kénsav elegvébel bontjuk, a bontást az elegy forráspontján teljessé tesszük, és a keletkezett ketont vákuumdesztillációbal izoláljuk. A fentiekben leírtak szerint eljárva két óra reakcióidő után az átalakulás teljes, két óra alatt az íminkomplex kvantitative I képletű o-klórfenil-ciklopentilketonná alakul. A ciklopentil-klorid és az o-klór-benzonitril között az alkalmazott mólarány 2:1. A találmányunk szerinti eljárás számos előnnyel rendelkezik. Az előzőekben leírtak szerint elérhető 61,5 %-os kitermelés helyett, 89,3 %-os kitermeléssel állítunk elő 99,6-99,7 %-os tisztaságú o-klórfenil-ciklopentil-ketont. A reakcióidő az eddigi 30 óra helyett 2 órára csökkent. T ovábbi előny, hogy a bontás és feldolgozás során a rendkívül tűzveszélyes dietiléter helyett az alkalmazott oldószer aromás szénhidrogén. Az eljárás igen gazdaságos, amit a csaknem kvantitatív kitermelésen és az olcsó oldószeren kívül az is biztosít, hogy az 5 10 15 20 25 30 35 *0 ^5 50 5)5 G0 65 2
