185324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-azaalkanoil-indolin- 2-karbonsav-származékok előállítására
1 185 324 2 10. példa Egyenként 5 mg aktív anyagot tartalmazó 10 000 tabletta előállítása: Alkotórészek: l-{N-[l-karboxi-3-fenil-propil]-(S)-alanil}indolin-2(S)-karbonsav 50 g tejcukor 1157 g kukoricakeményítő 75 g polietilénglikol 6000 75 g talkum 5 g magnézium-sztearát 18 g desztillált víz q.s. Eljárás: Az összes por alakú alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot a tejcukorral, a talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével egy alkalmas keverős készülékben jól összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót a poli(etilénglikol) 150 ml vízzel készült, forrásban lévő oldatához adjuk. A keletkezett pasztát a porhoz keverjük, majd szükség esetén további víz hozzáadása közben granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk 35 °C-on, egy 1,2 mm lyukméretű szitán átszitáljuk, majd 6,4 mm átmérőjű, egy osztórovátkával ellátott tablettákká préseljük. 11. példa Egyenként 10 mg aktívanyagot tartalmazó 10 000 kapszulát a következő összetétellel állíthatunk elő: Alkotórészek: 1 - {N-[ 1(S )-etoxi-karbonil-3-fenil-propilj(S)-alanil) -indolin-2-karbonsav 100 g tejcukor ISOOg talkum 100 g Eljárás: Az összes por alakú alkotórészt először egy 0,6 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot először a talkummal, majd ezt követően a tejcukorral egy megfelelő keverős készülékben homogenizáljuk. Ezután 3. számú kapszulába 200-200 ing keveréket töltünk egy töltőkészülékkel. Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat •vagy kapszulákat, amelyek más, találmány szerint előállított vegyületet tartalmaznak hatóanyagként, például olyanokat, melyek előállítását a következő példákban ismertetjük. 12. példa l-[(S)-alanil]-indolin-2(S)-karbonsavat (100 g), 2000 ml vízmentes etanolt, 29,9 g ecetsavat és 270 g 4-fenil-2-oxo-butánsav-etilésztert 2 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez 5 óra alatt 33,3 g nátrium-ciano-bór-hidrid 300 ml etanollal készített oldatát adjuk, egyenletes ütemben, miközben a hőmérsékletet 20-24 °C között tartjuk. A reakció- 8 elegyet egy éjszakán át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük le, ezután egy adagban 100 ml 12 mólos sósavat adunk hozzá, és a hűtést befejezzük. Ezután még eg^ órán át keverjük, végül 3 Hgmm nyomáson 20-24 “C-on bepároljuk. A keletkezett elegyet 600 g jég, 600 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldat és 1000 ml éter erősen kevert elegyéhez öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és 1000 ml friss éterrel mossuk. A vizes oldathoz (pH-érték körülbelül 1,24) 1000 ml metilén-kloridot adunk, 0-5 °C-ra hűtjük le, és körülbelül 93 ml 12 n sósavval gyorsan pH = 4,3 értékre savanyítjuk. A metilén-kloridot elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 500-500 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és 3 Hgmm nyomáson 20-24 °C-on bepároljuk. Így az 1 - (N-[ l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil }-indolin-2S-karbonsavat kapjuk, habszerű anyag alakjában. A keletkezett nyers bázis 194 g-ját 500 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 42 g foszforsav 2300 ml etanollal készített, erősen kevert oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át tartjuk 5 °C-on, majd egy órán át keverjük, és a keletkezett csapadékot szűrjük. A szűredéket háromszor 100—100 ml etilacetáttal, háromszor 100-100 ml éterrel mossuk, és 24 °C-on, 3 Hgmm nyomáson szárítjuk. A keletkezett nyers foszfát-sót vízmentes etanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk és 24 °C-on, 0,01 Hgmm nyomáson szárítjuk. Így az l-(N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alani!)-indolin-2(S)-karbonsav-l : 1-foszfátot kapjuk, mely 125-129 °C-on olvad. [ajj,3 = -87,2 °C (c == 1, metanolban). 13. példa 3,67 g nátrium-hidroxid 100 ml etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 16,0 g l-{ N-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil]-(S)-alani! }-indolin-2(S)-karbonsav-foszforsavsó 100 ml etanollal készített szuszpenzióját adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűríetet bepároljuk, a maradékot 100 ml dietiléterben oldjuk, szűrjük, majd a szűrletet egy éjszakán át állni hagyjuk. A keletkezett kristályos terméket szűrjük, dietiléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk, így az 1-{N-[1(S) etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2 (S)-karbonsav-nátriumsót kapjuk, mely 190-192 °C-on olvad. [a]D=-110°C (c = 0,2, etanolban). 14. példa 1,6 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített oldatát 8,0 g l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsav 50 ml metanollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, kétszer 50-50 ml dietiléterrel extraháljuk. A vizes réteg pH-ját tömény sósavval 3 értékre állítjuk. A képződött csapadékot szűrjük és etilacetátból átkristályosítjuk. így az l-{N-[l(S)-karboxi-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely 159-160 °C-on olvad. [a]D = -70,4 °C (c = 0,6, etanolban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
