185324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-karboxi-azaalkanoil-indolin- 2-karbonsav-származékok előállítására
1 185 324 2 3,0 g l-{N-[l(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsav-nátriumsó 30 ml metanollal készített oldatát, mely 100 mg nátrium-karbonátot is tartalmaz, 10 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml dietil-éterben oldjuk, majd szűrjük. A szűrletet 50 ml térfogatúra pároljuk be, és 50 ml hexánt adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűrjük. így az l-{N-[l(S)-metoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsav-nátriumsót kapjuk, mely 140-145 °C-on olvad. [a]D = -123,7 °C (c = 0,8, metanolban). A 3. példa 3. számú vegyülete kiindulási anyagának előállítása 15. példa 5,0 g indolin-2(S)-karbonsav-etilészter-hidroklorid, 5.5 g N-benzil-oxi-karbonil-L-valin és 3,0 ml trietilamin 200 ml metilén-kloriddal készített oldatához 4,4 g l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 75 ml vízzel, 75 ml, 2 n vizes sósav-oldattal és 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. így az l-(N-benzil-oxi-karbonil-L-valil)-indolin-2(S)-karbonsav-etilcsztert kapjuk. 9,3 g l-{N-benzil-oxi-karbonil-L-valil)-indolin-2(S)karbonsav-etilészter 75 ml metanollal készített oldatához 1.05 g nátrium-hidroxid 75 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk, és 75 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes réteget 5 ml tömény sósavval megsavanyítjuk, majd háromszor extraháljuk 75-75 ml metilén-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így az l-(N-benzil-oxikarbonil-L-valil)-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk. 8,7 g l-(N-benzil-oxi-karbonil-L-valil)-indolin-2(S)karbonsav 100 ml 85 %-os etanollal készített oldatához 0,5 g 10 %-os palládium-szén katalizátort adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 3 órán át hidrogénezzük, majd bepároljuk. így az 1- (L-valil)-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk, mely 194 - 196 °C-on olvad. [a]D = -63,2 °C (c = 0,9, 50 %-os, vizes etanolban). A 3. példa 4. számú vegyülete kiindulási anyagának előállítása 10,0 g indolin-2(S)-karbonsav-etilészter, 10,7 ga-N-tbutoxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizin és 6,1 ml trietil-amin 250 ml metilén-kloriddal készített oldatához 8,8 g l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 75 ml vízzel, 75 ml 2 n vizes sósav-oldattal és 75 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. így az l-(a-N-t-butil-oxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizil)indolin-2(S)-karbonsav-etilésztert kapjuk. 22,5 g l-(a-N-t-butiI-oxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-kar-bonil-L-lizil)-indolin-2(S)-karbonsav-etilészter 150 ml metanollal készített oldatához 1,8 g nátrium-hidroxid 150 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 300 ml vízben oldjuk és 100 ml metilénkloriddal mossuk. A vizes réteget 5 ml tömény sósavval megsavanyítjuk és háromszor extraháljuk 100-100 ml metilcn-kloriddal. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így az l-(a-N-t-butil-oxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizil)-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk. 7,6 g l-(a-N-t-butil-oxi-karbonil-e-N-benzil-oxi-karbonil-L-lizil)-indolin-2(S)-karbonsavhoz 13 ml jégecet, 20 ml metilén-klorid és 13 ml anizol elegyében 0 °C-on 40 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 30 percen át tartó keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletűre melegedni, majd bepároljuk. A maradékot dietiléterből kristályosítjuk át. így az l-(e-N-benzil-oxikarbonil-L-lizil)-indolin-2(S)-karbonsav triíluor-ecetsavas sóját kapjuk. 16. példa 2,1 g 3-feni)-propionaldehidet, 3,0 g 1 -[(S)-alanil]indolin-2(S)-karbonsavat 1,0 g kálium-cianidot és 0,92 g ecetsavat 40 ml etanolban 3 napon át szobahőmérsékleten keverünk. l-{N-[l-Ciano-3-fenil-propil]-(S)-alanil}indolin-2(S)-karbonsavat kapunk. Az elegyet 0 °C-ra lehűtjük, vízmentes hidrogén-kloriddal telítjük és 0°C-on 4 órán át keverjük. Az elegyet bepároljuk, 25 ml diklórmetánnal elegyítjük és vízmentes ammóniát vezetünk az elegybe. A reakcióelegyet rögtön bepároljuk, 10 ml etil-acetáttal elkeverjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Az 1 - {N-[ 1 -karbamoil-3-fenil-propil]-(S)-alanil }-indolin-2(S)-karbonsav-etilésztert kapjuk. IR: 1660 cm-1. A fenti amidoésztert és 10 g Amberlyst 15 kationcserélöt 35 ml etanolban visszafolyatással forralunk 48 órán át és közben keverjük. A kationcserélőt egy oszlopba visszük és etanollal mossuk. Etanol-piridin 2:1 arányú elegyével eluáljuk és l-{N-[.l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil]-(S)-alanil}-indolin-2-karbonsav-etilésztert kapunk. A fenti diészter 2,3 g-ját és 0,45 g nátrium-hidroxidot 10 ml 50%-os vizes etanolban keverünk 3 órán át szobahőmérsékleten, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml vízzel felvesszük és kétszer 25-25 ml dietiléterrel extraháljuk. A vizes réteg pH-értékét 12 n hidrogén-kloriddal 3-ra állítjuk be. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, és etilacetátból átkristályosítjuk. Az l-{ N-[l(S>-karboxi-3-fenil-propil] (S)-alanil}-indolin-2(S)-karbonsavat kapjuk. Op.: 159-160 °C. [a]D = -70,4 °C (c = 0, etanolban). 17. példa 0,50 g N-(J-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-N-(benziloxi-karbonil)-alanint 10 ml diklór-metánnal elegyítünk és 121 mg trietil-amint és 0,196 g 1,1 '-karbonildiimidazolt adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keverjük. Az elegyhez 142 mg trietil-amint és 0,24 g indolin-2(S)-karbonsav-hidrokloridot adunk és 2 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 5 ml 2 n 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
