185321. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag hatásos enkefalin analógok előállítására
1 185 321 2 alkalmas reagensekkel (úgynevezett „deblokkoló szerekkel”) lehasítjuk. Ezek a védőcsoportok bármelyik aminosavon jelen lehetnek és a szilárd fázisú szintézishez használt műgyantaágy is ilyennek tekintendő. A védett peptidekben jelen lévő védőcsoportok a peptidek szintézisénél a kapcsolási művelet során aminosavak védelmére szolgáló szokásos védőcsoportok lehetnek, és még a szilárd fázisú szintézis [SPPS] néven ismert technológiában használatos műgyanták is e védőcsoportok közé tartoznak. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények valamilyen hordozóanyagból és hatóanyagként valamilyen I általános képletű vegyidéiből'állnak. A fentiekben már meghatározott I általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóinak előállítása is a találmány körébe tartoznak. A gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sók szerves vagy szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsavval, szulfonsawal, borkősavval, fumársawal, hidrogén-bromiddal, glikolsawal, citromsavval, maleinsawal, foszforsavval, borostyánkősawal, hangyasavval, ecetsavval, salétromsavval, benzoesawal, aszkorbinsawal, p-toluolszulfonsawal, benzolszulfonsawal, naftalinszulfonsawal, propionsawal és más hasonló savakkal képezett savaddíciós sók lehetnek. Előnyösek a sósavval, ecetsavval vagy borostyánkősawal képezett sók. A fentiekben említett sókat a szokásos módszerekkel állítjuk elő. Miként azt az I általános képletű vegyületek helyettesítőinek jelentésénél már megadtuk, az említett képletnek megfelelő vegyületek pentapeptidek, melyek C-terminális része egy primer amid. Az I általános képletű vegyieteknek igen lényeges jellemzőjük a térbeli konfiguráció. Az egyszerűség kedvéért az I általános képletű pentapeptideket felépítő aminosav-részeket szekvenciálisán számozzuk, amit az N-terminális maradékánál kezdünk ~el. Az aminosavgyökök kiralitása az 1-es helytől a 4-es helyig: L, D, nincs kiralitás és L. A 3-as helyen lévő aminosavrész a glicin gyöke, így ennél nincs kiralitás. Ami az 5-ös helyet (vagyis a C-terminálist) illeti, ennek kiralitása az L-aminosavgyöknek felel meg. Az X helyettesítők jelentései között szerepel az 1—3 szénatomos alkilcsoport meghatározás. Ez a kifejezés a metil-, az etil-, a n-propil- és az izopropilcsoportot jelenti. Az X helyettesítő jelentései között szereplő 1-2 szénatomos alkoxiesoport meghatározással a metoxiesoportot és az etoxiesoportot kívánjuk kifejezni. Az I általános képletű pentapeptidekben, az egyes aminosavrészek pozíciója tekintetében a következő szempontok érvényesülnek: (A) . 1-es hely Ez a hely a peptid amino-terminálkc és ez a gyök az L-tirozinból származik. A gyök nitrogénatomján helyettesítetlen. (B) . 2-es hely Az I általános képletű peptidek 2-es helyén lévő aminosav-rész (A) mindenképpen egy D-sztereoizomer és jelentése D-alanin. ( Cj. 3-as hely Az ebben a helyzetben lévő aminosavgyököt a glicinből lehet levezetni. (D). 4-es hely Az az aminosavrész, amely ezen a helyen van, a méta- - szubsztituált L-fenil-alaninból [Phe(X)] származik. Az X helyettesítő jelentése meta-helyzetű bróm-, klórvagy jódatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, trifluormetil-esoport vagy 1-2 szénatomos alkoxiesoport. Előnyösen X klór-, bróm- vagy jódatomot, legelőnyösebben klór- vagy brómatomot jelent. A szóbanforgó aminosavrész az aminocsoport nitrogénatomján helyettesítetlen. (E). 5-ös hely Az I általános képletű vegyületek C-terminális helyzetében lévő —B—Z általános képletű csoport egy olyan aminosav, amely a megfelelő amiddá van alakítva, és együttes jelentése L-(N-metil)-metionin-amid vagy L- fenil-glicin-amid-csoport, ahol Z jelenti az amidcsoportot. Miként azt már említettük, az 5-ös helyben lévő aminosavrész primer amid. A jelen szabadalmi leírásban az alábbiakban felsorolt rövidítéseket alkalmazzuk, ezek közül a legtöbb közismert és azokat a szakmában általánosan használják: Alá = alanin Gly = glicin Leu = leucin Met = metionin Pgi = fenil-glicin Phe = fenil-alanin Tyr = tirozin Ac = acetilcsoport Me = metilcsoport Et = etilcsoport Pr = n-propilcsoport MíO = metoxiesoport EtO = etoxiesoport Boc = terc-butil-oxi-karbonil-csoport Bzl = benzilcsoport DCC = N,N'-diciklohexil-karbodiimid HBT = 1-hidroxi-benztriazol DMF = N,N-dimetil-formamid TFA = trifluor-ecetsav THF = tetrahidrofurán DEAE = dietil-amino-etil-csoport IBCF = klórhangyasav-izobutilészter (izobutil-klór-formiát) NMM = N-metil-morfolin 13-crown-6 = 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-ciklooktadekán. Az I általános képletű vegyületekre jellegzetes példaként az alábbiakat soroljuk fel, ezek valamennyien a fenil-alanin-rész gyűrűjén egy méta helyzetű helyettesítőt hordoznak és közülük bármelyik valamilyen gyógyászatban alkalmazható savaddíciós só formájában is lehet: 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
