185318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido [6,1-a]izokinolin-4-on-származékok előállítására

1

185 318

2

A találmány tárgya eljárás az új, (III) vagy (IV) általános képletű pirimidol6,l-aJizokinolin-4-on-származékok előállítására. A képletben

R1 és R4 lehet azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;

R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;

R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos

alkilcsoportot jelent;

X jelentése oxigén- vagy kénatom; és

Y halogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy ( 1 -4 szénatomos alkil)tio-csoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R1, R4 és R5 közül legalább egy, szubsztituens hidrogéntől eltérő jelentésű.

A (III) illetve (IV) általános képletekkel leírható új vegyületek értékes köztitermékek, amelyek kiváló eredménnyel használhatók fel gyógyhatású, közelebbről elsősorban vérnyomáscsökkentő, hörgőtágító és allergiaellenes hatással rendelkező, 2-helyzetben N-tartalmú csoporttal helyettesített pirimido[6,l-a]izokinolin-4-onszármazékok előállítására. E gyógyhatású vegyületek előállításával a HO-2081 alapszámú magyar szabadalmi bejelentés foglalkozik.

Hasonló szerkezetű vegyületek kerültek ismertetésre a következő publikációban: L. Capuano és K. Mueller, Chem. Ber. 108, 1541 (1975). Közelebbről, ez a cikk olyan (III) általános képletű vegyületekkel foglalkozik, amelyekben R1, R4 és R5 hidrogénatomot jelent és . X jelentése oxigén- vagy kénatom.

A (III) és (IV) általános képletű vegyületek - ahol R1, R4, R5, K6, X es Y a korábbi jelentésű — az (V) általános képletű vegyületek — ahol R1, R4, Rs és R6 a korábbi jelentésű — és Rx—C—Ry általános képletű vegyületek

II

X'- ahol

X' oxigénatomot jeient,

R* és Ry 1 4 szénatomos alkoxícsoportot képviselrcagáltacásával, majd adott esetben a kapott vegyületek ismert reakcíóiépésekkel történő továbbalakííásávaJ állíthatók elő [lásd Shaw and Wooley, Bér., 98, 1505 (1965)].

A reagensként használt Rx-C-Ry általános képletű

II

X’

vegyületek legelőnyösebb képviselője a szénsav-dietilészter, ahol tehát Rx és Ry egyaránt etoxiesoportot jelent. A reagáltatást bázis jelenlétében végezzük. Bázisként egy alkálifém-alkoxidot, például nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-metiláíot, kálium-etilátot; egy alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet; vagy egyszerves bázist, például alkil-amint, így trietil-amint használunk. A reagáltatás apoláros vagy poláros oldószerben egyaránt végrehajtható. Alkalmas oldószerek például az aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, metanol vagy ctanol, éterek, így dioxán vagy tetrahidrofurán vagy például a dimetii-szulfoxid, dimetil-formamid vagy hexametil-foszfor-triamid. A reakció meggyorsítható és teljesebbé tehető a reakcióelegy felmelegítésével, például az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékletre.

Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben R6 hidrogénatomot jelent, R1, R4, R5 és X a korábban 2

megadott jelentésű, ismert módon végrehajtott alkilezéssel átalakíthatok olyan (III) általános képletű vegyületekké, amelyekben R6 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, míg a többi helyettesitő jelentése változatlan.

5 Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X kénatomot jelent, R1, R4, Rs és R6 a fenti jelentésű, ismert módon előállíthatok a megfelelő, X helyén oxigénatomot tartalmazó vegyületekből, például úgy, hogy az utóbbiakat egy szervetlen szulfiddal 10 önmagában ismert módon reagáltatjuk.

Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X oxigénatomot jelent, R1, R4, R5 és R6 a fenti jelentésű, ismert módon átalakíthatok olyan (IV) általános képletű vegyületekké, ahol Y halogénatomot 15 jelent, a többi szubsztituens jelentése változatlan, majd az így kapott vegyületek, amelyekben Y előnyösen klóratomot jelent, egy alkálifém-alkoholáttal végzett kezeléssel átalakíthatok a megfelelő, Y helyén 1—4 szénatomos alkoxícsoportot tartalmazó (IV) általános kép- 20 letű vegyületekké.

Az Y helyén 1-4 szénatomos alkoxícsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő, X helyén oxigénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket egy trialkil- 25 oxonium-fluor-boráttal, például trietil-oxonium-fluorboráttal reagáltatjuk. A reagáltatást oldószer, például egy halogénezett alifás szénhidrogén jelenlétében végezzük. Alkalmas oldószer például a diklór-metán.

Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek- 30 ben Y (1—4 szénatomos alkil)-tio-csoportot jelent, a megfelelő, X helyén kénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, ismert módon, egy alkil-halogeniddel, például metil-jodiddal végzett kezeléssel.

35 A (III) illetve (IV) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként használt (V) általános képletű vegyületek - R1, R4, Rs és R6 a korábbi jelentésű - előállítása ismert eljárásokkal történhet (C. A. 64, 6627 (1966), és 6 401 827. számú holland *0 szabadalmi leírás).

Azok az (V) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek képletében R6 hidrogénatomot jelent — R1, R4 és R5 a korábbi jelentésű - a (VI) általános képletű vegyületek - R1, R4 és R5 a fenti jelentésű - és alkal^5 inas savak, például hangyasav, trifluor-ecetsav vagy polifoszforsav reagáltatásával állíthatók elő. A reakció meggyorsítható illetve teljessé tehető, ha a reakcióelegyet felmelegítjük, például 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékletre.

í)0 A (VI) általános képletű vegyületek ugyancsak ismert módon állíthatók elő [C. A. 64, 6627 (1969), 6 401 827. számú holland szabadalmi leírás, Liebigs Ann. Chem., 1606 (1973)].

Találmányunk további részleteit a követkéző példák - 55 kai szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.

60

1. példa

6,7-Dimetoxi-l-karbamoil-metilén-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolin

10,0 g polifoszforsavat felmelegítünk 100 °C-ra és 65 hozzákeverünk 1,0 g 6,7-dimetoxi-l-cián-metilén-l,2,3,4-